159544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefalexin-monohidrát előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. IV. 21. (El—338) Amerikai Egyesült Államök-beli elsőbbsége: 1969. IV. 21. (818125) Közzététel napja: 1971. VI. 04. Megjelent: 1972. VII. 30. 159544 Nemzetközi osztály: C 07 d 99/24 * " '< \ 'Oí ' í f 8 * *, ^ Feltaláló: Pfeiffer Ralph Robert vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás kristályos cefalexin-monohidrát előállítására A találmány tárgya eljárás az antibiotikum-készítmények készítése során hasznos cefalexin-monohidrát kristályok előállítására. A cefalexin a 7-^(D^a-amindfeml-acetamido)-3-m<etil-3-cef em-4-kiarbansav kémiai vegyület 5 azonosítására használt általános elnevezés. Ez az antibiotikum széles spektrumban hatásos, és a graim-pozitív és gram-negatív mikroorganizmusok széles köre által előidézett betegségek leküzdésére s gyógyításiára használható. E oe- jo falosporin egyik különleges vonása, hogy előnyösen használható orális antibiotikumként. A cefalexin egyike a félszintetikusan előállított oefalosporinóknak. Előállítható például a 15 eefalosporin-mag, vagyis a 7-aminocefalosporánsav — amelyet általában mint 7-ACA-t ismernek — acilezés útján, vizes közegben, aíhol az. acilezést D-fenilglicin vegyes anhidridjével célszerű végezni, amelyben a szabad amino- 20 -csoportot megfelelő védőcsoporttal blokkolták a 7-)(DHa-[ivédett amino]fenil-nacatamido)-eefalosporánsav kialakítása céljából, majd szokásos módszerekkel eltávolítják a védőcsoportot, így kialakítják a 7-i(D-Ja^aminofenil-acetamido)- 25 cefalosporánsavat. Az utóbbi vegyületet a megfelelő 3-dezacetoxi-vegyüle1jbé — cefálexinná — alakítják hidrogenolízissel, így például a 3124176 számú amerikai szabadalmi leírás szerinti eljárással. A 7-AGA acilezésének és az 30 acetoxi-csoport hidrogenolízisének lefolytatására egyéb módszerek is jól ismertek a szakmabeliek számára. Az is ismeretes, hogy a cefalexin előállítható olyan eljárással, ahol az előző eljárás lépéseit megfordítják, vagyis a oefalosporin-mag Ihidrogenolizálíható 3-dezacetoxi-7--ACA-vá, majd aeilezhető a kívánt cefálexinná. Az előző szintézisben felhasznált 7-ACA számára nyersanyagforrásként cefalosporin C használható, amely pontosabb nevén 7-1(5'-aminoadipamido)-cefalosporánsav, amelyet ügy lehet előállítani, hogy cefalosporin C-ft termelő organizmust megfelelő táptalajban tenyésztenek a 810196 számú angol szabadalmi leírásban foglaltak szerint. E vegyület könnyen átalakítható a megfelelő mag-vegyülatté, a 7-ammocefalosporánsavvá olyan módon, hogy az 5'-amino-'N'-iadipamil oldallánoot annak amidokarbonil-csoportja és amido-nitrogénje között ismert módszerekkel felihasítják. A cefalexin előállításának egy másik előnyös módja abban áll, hogy a 3 275 626 számú amerikai szabadalmi leírás gyűrűtágító eljárását alkalmazzák. Ha a cefalexint átkristályosítják, tekintet nélkül az előállítás módjára, szerves oldószerekből, így acetonitrilből, N,N-dimetilformamidból, dimetilszulfoxidból, metanolból, etanolból és hasonlókból, vízmentes terméket kapnak. A víz-159544