159543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-tiadiazolit-tiometil, illetve 3-tetrazolil-tiometil-cefalosporinszármazékok előállítására
3 159543 4 nemcsak a máj enzimeivel szemben, hanem a Gram-negatív baktériumok által termelt cefalosporinázokkal szemben is stabilak. Ennek következtében a vegyületek hosszabb ideig képesek antimikrobiälis aktivitást biztosítani. Savakkal győgyászatilag alkalmazható sókat alkotó kationok a szakemberek előtt jól ismertek. Az ilyen célra leginkább használt kationok a nátrium-, kálium- és ammóniumionok. Ezenkívül az oldallánc aminocsoportját is átalakíthatjuk sóvá, savakkal, pl. sósavval, hidrogénbromiddal vagy a toluolszulfonsavval kezelve. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a 7-arninocefalosporánsav 3-acetoxicsoportját vagy l-alkil-l,2,3,4-tetrazol-5-tiollal vagy l,3,4-tiadiazol-6-tiollal helyettesítjük, majd a,7-^aminocsoportot a kívánt hidroxil- vagy aminoecetsavcsoporttal acilezzük. Az észtercsoport helyettesítése tiolcsoporttal jól ismert reakció, melyet vizes oldatban 50—100 C° közötti hőmérsékleten, gyenge bázis, pl. nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében végezhetünk. Előnyös tiolifelesleget használni. Az alkalmazott tetrazol 1-helyzetében az alkilgyök metil-, etil- vagy propilgyök lehet. A használt tiadiazol hidrogénatomot, metil-, etil- vagy propilgyököt tartalmazhat a 2^helyzetben. A találmány szerinti vegyületeket ezután a helyettesítési reakció során keletkezett tiovegyületek 7-aminocsoportját a megfelelő aminovagy hidroxieoetisavvál acilezve állítjuk elő. A cafalosporánsavak 7-aminocsoportjának acilezése jól ismert reakció, ami. savihalogenidekkel vagy vegyes anhidridekkel végezhető el. Az acilezési eljárás részletezése a találmány szempontjából érdektelen. így azok a vegyületek, melyek képletében X O • '\ —.NHR" vagy —O—G—iH képletű csoport, csak intermedierként szerepelnek a kívánt antibiotikumok előállítása során. Az X csoportként amino- vagy hidroxiilesoporttal rendelkező vegyületek a találmány szerinti aktív vegyületek. A találmány szerinti előnyös vegyületek R csoportként fenil- vagy 2- vagy 3-tiehilcsoportot, X gyökként amino- vagy hidroxilcsoportot, Z és Q csoportként pedig metilgyököt tartalmaznak. Ezeknek a vegyületeknek előállítását a következő példákban részletezzük. 1. példa: 2i7,2 g (0,1 mól) 7-aminocefalosporánsav 200 ml vizes és 100 ml acetonos elegy élhez keverés közben telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk 7,9 pH értékig. Az oldatot 80 C° hőmérsékletű fürdőre helyezzük és amikor a belső hőmérséklet elérte a 45 C°-ot, 19,6 g (1,15 mól) i2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tial 200 ml acetonos oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 80 C°-os fürdőn melegítjük 3 órán át, majd 10 C°-ra hűtjük le és a pH-t 6 N sósav hozzáadásával 3,9 értékre állítjuk be. A hideg reakcióelegyet 15 percen át keverjük, a szilárd anyagot szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így l 24 g (70%) 7-amino-3-H(2-metil^l,3,4-tiai diazol-i5-il-tiometil)-/l 3 -cefem-4-karbonsavat kapunk. A várt szerkezetet mágneses magrezonancia és ultraibolya spektroszkópiával igazoltuk. 2. példa: Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, tiadiazol helyett l-metil-d,2,3,4-tetrazol-5-tiolt alkalmazva. így 25 g (76%) 7-amino-3-(l-metiIHl,í2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-1 zl 3 -ceifem-4-karbonsavat kapunk. A szerkezetet itt is mágneses magrezonancia és ultraibolya spektroszkópiával igazoltuk. 3. példa: 15,2 g (0,1 mól) D-mandulasavat elkeverünk 250 ml hangyasavban és az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk, a 'benzoics oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk, így 13,12 g D-mandulasav-hangyasavésztert kapunk. 3,6 g (0,02 mól) D-mandulasavHhangyasavészter i25 ml száraz benzolos oldatához 5 ml oxalilkloridot és il csepp dimetilformamidot adunk szobahőmérsékleten. Két órán át szóbahőmérsékleten történő keverés után az oldatot vákuumban 'bepároljuk, így a D-mandulasavklorid-hangyasavészterét kapjuk olaj alakban, amelyet 40 ml acetonban felol-A találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges, a tiovegyületek acilezésére hasz- 40 nálható tipikus savak szubsztituált fenilecetsavak és az a-szénatomjukon amino- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált tienilecetsavak. A sav fenilgyűrűjében klór-, bróm-, fluoratom, trifluormetil-, amino-, nitro- vagy hidroxil- 45 csoport, 1—3 szénatomos alkilgyök, vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport lehet szubsztituensként. Ilyen alkalmas savak a III—XVIII 1-cpletű vegyületek. 50 Ezeknek a savaknak aszimmetrikus 'a-szénatomjánál sztereoizomeria lép fel. Ismeretes, hogy általában a D-izomer rendelkezik 'biológiai aktivitással. 55 Nyilvánvaló, hogy a savak «-amino- vagy a-hidroxilesoportjait az acilezési lépés során meg kell védeni. így pl. a hidroxilcsoportot hangyasavészterré alakíthatjuk, míg az aminocsoport pl. t-'butiloxikarbonil-, 2,2,2-triklóret- QQ oxikarbonil- vagy metilacetoacetátból előállított enammesoporttal védhető. A védőcsoportokat azután az acilezés befejeztével eltávolíthatjuk, és így antibiotikus hatású vegyületeket nyerünk. 6 5 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2
