159543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-tiadiazolit-tiometil, illetve 3-tetrazolil-tiometil-cefalosporinszármazékok előállítására
5 159543 6 dunk. A savklorid oldatot a jéghűtés közben 3,44 g i(0,Ql mól), az 1. példában nyert termék és 5 g nátriumhidrogénkarbonát 100 ml vizes és 100 ml acetortos oldatához adjuk. Ezt az elegyet egy órán át hűtés közben, majd két órán át szobahőfokon keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a nyert vizes elegyet pedig hűtés közben 100 ml víz és 200 ml etilacetát elegyéhez adjuk. A pH-t 6 N sósavval 2,0-re állítjuk be. Szűrés után a vizes fázist eldobjuk, az etilaeetátos réteget vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajat megszilárdulásig éterrel trituráljuk, a szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk, így 4 g 7-i(D-2-for.miloxi-2--ifenilacetamido)-3-í(i2-'metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-zl3 -cefem-4-karbonsavat kapunk. .2,64 g (0,54 mól) 'formiátcsoporttal védett cefalosporánsav 30 ml vizes oldatához 2,5 g nátriumkarbonátot adunk és az elegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet 50 ml etilacetáttal hígítjuk, jéghűtés közben, és a pH-t 2-re alítjuk be sósav hozzáadásával. A rétegeket elválasztjuk, az etilaeetátos fázist vízzel mossuk, magnézíumszulfát felett szárítjuk, éterrel szuszpendáljuk, így egy csapadékot nyerünk, amelyet szűnve 1,4 g nyers 7~D-:mandulasavamido-3-<(i2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-zl3 -cefem~4-karbonsavat kapunk. 1,3 g «(0,0026 mól) nyers sav 5 ml abszolút etanolos oldatához 2,6 ml 1 N metanolos nátriumacetátot adunk. Az elegyet hűtve és a kicsapódó szilárd anyagot szűrve 1,1 g cefalosporinsav nátriumsót kapunk. Ezt a nátriumsót úgy kristályosítjuk át, hogy metanolban oldjuk és izopropanollal kicsapjuk. Ezzel a kezeléssel nátrium-7--m.andulasava'midoJ 3-<(i2-:metil--il,3,4-tiadiazol-5--il-tiometil)-/í3 -cefem-4-karboxilátot kapunk. A szerkezetet mágneses magrezonancia és ultraibolya spektroszkópiával igazoltuk. A vegyület 4,9 pKa értékkel rendelkezik. A szabad savat diciklohexilaminsóvá is átalakítottuk, amelyet elemi analízisnek vetettünk alá. Analízis: C1 9H 1 8N 4 O g S 3 -C 1 áH2aN-re vonatkoztatva : Számított, %: C 56,42, 'H 6,26, N .10,61 Talált, %: C 56,45, H 6,:34, N 10,41 4. példa: A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg úgy, hogy kiindulási anyagként a ;2. példában nyert terméket alkalmazzuk. így 1,1 g nátrium-7-D-mandulasaivarnido^3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-zl3 -oafem-44carboxilátot kapunk. A szerkezetet mágneses magrezonancia és ultraibolya spektroszkópiával igazoltuk. A termék 5,2 pKa értékkel rendelkezik. 5. példa: 2,46 g (0,01 mól) D-jfenil-glicin, amelyben az aminocsoport t-ibutiloxikarbonil-csoporttal védett, 50 ml tetrahidrofurános oldatát jég-aceton hűtést alkalmazva —10 C9 -ra hűtjük. Ehhez a hideg oldathoz 1,4 ml trietilamint és 1,3 ml izobutilklorformiátot adunk. A nyers vegyes anhidrid oldatát 20 percen át hűtés közben keverjük, majd keverés és hűtés közben 3,44 g (0,01 mól) 1. példában nyert termék és 1,4 ml trietilamin 50 ml vizes és 50 ml tetrahidrofurános oldatához adjuk. Ezt a reakcióelegyet egy órán át hűtés közben, majd két órán át szobahőifokon keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes elegyet 50 ml víz és 100 ml etilaoetát hűtött és kevert elegyéhez adjuk. A pH-t 6 N sósav hozzáadásával 2-re állítjuk be. Az elegyet szűrjük, a vizes és etilaeetátos réteget elválasztjuk. Az etilaeetátos réteget vízzel mossuk, magnézíumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel triturálva és szűrve 4 g szilárd anyagot kapunk. A t-butiloxikarbonil-csoport eltávolítása céljából ezt az oldatot 20 ml jéghideg trifluorecetsavhan keverjük 5 percen át, majd vákuumban bepároljuk. 10 ml etilacetátot adunk az elegyhez, majd vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot 30 ml vízzel és 30 ml metil-izobutilketonnal keverjük, és tributilamint adunk hozzá 4,0 pH értékig. A szilárd csapadékot szűrve 0,75 g nyers 3-(2--metil-l,3,4-ti.adiazol-5-il-tiometil)-7-D-J fenilglicilamido-zí3 -cefem-4-kar'bonsavat kapunk. A vizes fázist metilizobutilketonnal mossuk, szárazra pároljuk, a maradékot etilaoetáttal felszuszpendálva és szűrve 0,86 g további szilárd terméket kapunk. Tiszta anyag nyerése céljából 0,59 g 4 pH-nál kicsapott szilárd anyagot 3 ml formamiddal, 3 ml vízzel és 1 ml metanollal keverünk, az oldatot szűrjük és 200 ml acetonitrilt adunk hozzá. Ezit az elegyet néhány órán át hűtjük, a kivált szilárd anyagot szűrve 0,15 g tiszta anyagot nyerünk. A mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a vélt szerkezettel és a bioautográfia egységes anyagot mutat. Analízis C^H^NsOA-íHijO-ra vonatkoztatva: Számított, o/„: C 46,04, H 4,27, N 14,13 Talált, «/„•: C 46,10, H 4,55, N 14,06. Az 5. példa szerinti eljárási ismételjük meg, a tiadiazolt l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-rtiollal helyettesítve 3-((l-metil-'l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)^7-(D-ifeniilgliicilamido-/l3-cefem-t4-kar l bonsav keletkezik. A nyers termék mágneses magrezonancia spektruma és bioautográfia igazolják, hogy a kívánt terméket nyertük. A 3—6. példák szerinti eljárásokat követve a megfelelő tienil- és szubsztituált fenilvegyületeket a megfelelő savat acilezve állítjuk elő. Aciezhetjük először a 7-aminocefalosporánsavat is, majd ezután végezzük el a helyettesítési reakciót, így az acatoxi-csoportot a megfelelő iu 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 50 6. példa: 3
