159533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,6 triamino-piridin-származékok előállítására

159533 3 4 portot jelent — legalább egy nitro-esoportját amino-csoporttá redukáljuk. Az eljárás kiindulási anyagai ugyancsak új vegyületek. E kiindulási anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely az V általános képletnek megfelelő, de R2 helyén nitrocsoportot és Y helyén klóratomot tartalmazó vegyületet valamely VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk, oldószerrel vagy anélkül, célszerűen 0—200 °C közötti hőmérsékleten, sósavakceptor jelenlétében, pl. feleslegben alkalmazott amin vagy terc. aminők, szóda, hamuzsír stb. jelenlétében. Különösen fontos kiindulási anyag a 2-amino-3-nitro-6-klórpiridin, amelyet pl. 2,6-diklór-3-nitro-piridin 100 °C-on végzett vizes ammóniás kezelésével állítunk elő. Az eljárásnak megfelelő redukcióhoz igen alkalmasnak bizonyult a katalitikus hidrogénezés. Katalizátorként az alábbiak jönnek számításba: Raney-Nikkel, nemesfémek, mint palládium vagy platina, valamint ezek vegyületei, hordozó anyaggal vagy anélkül. Ilyen hordozóanyag pl. a báriumszulfát, kalciumszulfát stb. Célszerű a nitrocsoport hidrogénezését 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten és kb. 10—100 at nyomáson valamely oldószerben, pl. alkoholban, dioxánban, tetrahidrofuránban stb. végezni. A redukált vegyületek ezt követő izolálása szempontjából egyes esetekben előnyös lehet, ha a hidrogénezendő keverékhez már az elején valamely nedvesség-megkötőszert, pl. vízmentes nátriumvagy magnéziumszulfátot adunk. A redukciót azonban naszcensz hidrogénnel is végezhetjük, pl. cink/sósavval, ón/sósavval, vas/ sósavval vagy valamely kénhidrogén-só alkoholos-vizes oldatával kb. 60—120 °C-on vagy aktivált alumíniummal víztartalmú éterben 20— 40 °C-on vagy ón(II)-klorid/sósav segítségével. Több fenti jellegű amino-csoport jelenléte esetén parciális acilezést is végezhetünk oly módon, hogy csak az egyik amino-csoport számára elégséges mennyiségű acilezőszert alkalmazunk. Az R3 csoporttal adott esetben helyettesített amino-csoport acilezése — amit célszerűen ugyancsak a hidrogénezés után végzünk — savhalogenidek vagy savanhidridek segítségével történhet, a hőmérséklet azonban ilyenkor 60 °C felett tartandó, előnyösen 70—120 °C között. Ez az acilezés hosszabb reagálási időket is igényel. A katalizátor-mentesített hidrogénező oldatot gyakran közvetlenül acilezh etjük. A szabad amin többnyire oxigénérzékeny volta folytán célszerű nitrogén-atmoszférában dolgozni. A találmány szerinti vegyületek ismert módon átalakíthatók sóikká. Az optikailag aktív szénatomot tartalmazó vegyületek, amelyek rendszerint racemátként keletkeznek, ismert módon reagáltathatok valamely optikailag aktív savval és szétválaszthatok optikailag aktív izomerekké, illetve diastereomerekké, nevezetesen frakcionált kicsapással vagy kristályosítással. Ugyanerre az eredményre jutunk, ha kiindulási anyagokként alkalmazunk optikailag aktív izomereket, illetve diasztereomereket. Az optikailag aktív izomerek meglepő módon erősebb hatást mutatnak, mint ami a megfelelő racemátok hatása ismeretében várható. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyógyászati készítmények előállítására. Ä gyógyászati készítmények, ill. gyógyszerek hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben egyéb farmakológiailag hatásos anyagokkal összekeverve. A gyógyszerek előállítása az ismert és szokásos gyógyászati hordozóanyagok és adalékanyagok alkalmazásával történhet. A gyógyszereket használhatjuk enterálisan, parenterálisan, orálisan, perlinguálisan vagy „spray"-alakban. Az adagolás történhet az alábbi alakok valamelyikében: tabletta, kapszula, pirula, drazsé, kúp, oldat vagy aeroszol. Oldat alatt értjük pl. az olajos vagy vizes oldatokat, vagy szuszpenziókat, injektálható vizes vagy olajos oldatokat vagy szuszpenziókat Farmakológiai adatok: a) A gyulladásgátló hatás vizsgálata: A gyulladásgátló hatást a patkányláb Carrageenin-ödéma vizsgálatával határoztuk meg Domenjoz és munkatársai módszere szerint [Arch. exp. Pharm. Path. 230, 3Í25 (1957)]. A gyulladásgátló hatás ennél a módszernél ödéma-csökkentő hatásként nyilvánult meg; összehasonlítva a kezeletlen kontrollcsoport eredményeivel mg/kg-ban határoztuk meg annak az adagnak a nagyságát, amely az alkalmazott állatok 50%-ánál jól észlelhető gyulladásgátló, azaz ödémagátló hatást okozott (ED 50). b) Toxicitás vizsgálata: Az orális toxicitás vizsgálatát fehéregéren vagy patkányon végeztük a Miller és Tainter [Arzeneimittelforschung 13, 711—716 (1963)] által ismertetett nemzetközi kísérleti berendezésen, 24 órás megfigyelési idő után. Az eredményeket a következő táblázat mutatja be. Gyulladásgátló Toxicitás Példa száma hatás LD 50 egér/ Carrag. patkány ED 50 5 32 patk. 500 ± 74 10 3—8 patk. 700 ± 149 egér 1000 + 179 10 15 20 25 :-,0 35 40 45 50 55 60 9