159528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 alfa-metil-3,16 alfa 17 béta-trihidroxi-delta 1,3,5(10)-ösztracién előállítására
159528 3 .4 észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportokat szokásos módon hidroxil-csoportokká hasítjuk. A kiinduló anyag észterezett hidroxil-csoportja előnyösen valamely rövidszénláncú alifás karbonsavval, pl. ecetsavval észterezett hidroxil-csoportot jelent. A kívánt vegyület elválasztása az adott esetben izomer vegyületeket tartalmazó reakciókeverékből önmagában ismert módon, pl. frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton történhet. 1. példa: 3,0 g SAeia-diacetoxi-Tla-metil-lT^oxo-zí1 ' 3 ' 5 * 10 *-ösztratriént 100 ml vízmentes tetrahidr of uránban kb. 5—10° közötti hőmérsékleten 1 g lítiumalumíniuimhidrid 50 ml vízmentes tetrahidrof uránban készített szuszpenziójához adunk. Az ösztratriént még 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal bemossuk és a reakciökeveréket 14 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakoiökeveréklhez 5°-on először 5 ml etilacetátot adunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd 5 ml vizet csepegtetünk hozzá, rövid idő leforgása alatt kb. 40°-ra melegítjük, lenuccsoljuk és kloroformmal alaposan átmossuk. A szűrőmaradékot 1 óra hosszat 300 ml 2 n sósavval szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, majd vízzel még kimossuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és 4X300—300 ml 4:1 arányú kloröform-metanol-eleggyel extraháljuk., Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vízlégszivattyúval elérhető vákuumban bepároljuk. Ily módon S.lßa.lTi^trihidroxi-Tia-metil-zli'S'Sdo'-ösztratrienhez (7<x-metiil-ösztriol) jutunk, amely metilénklorid-metanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 235—i2360-on olvad. [a] 20 o =+55° ± ±1° (c = 0,912 etanolban). A példában használt kiindulóanyagot pl. az alábbi módon állíthatjuk elő: 30 g 7:0Mnetil-ösztron, 300 ml izopropenilacetát és 19,2 ml olyan oldat elegyéből, amelyet 40 ml izopropenilacetát'ból és 1,3 ml koncentrált kénsavból készítettünk, légköri nyomáson mintegy 100 ml-t ledesztillálunk. Ezután 300 ml izopropenilacetátot és 19,2 ml olyan oldatot adunk hozzá, amelyet 40 ml izopropenilacetátból és 1,3 ml koncentrált kénsavhól készítettünk. Az elegyből 3 óra leforgása alatt légköri nyomáson kb. 400 ml-t ledesztillálunk, majd 5°-ra való lehűtés után 42 ml piridin 300 ml éterben készített oldatát adjuk hozzá. Jéggel és vízzel történő hígítás után a sötét színű elegyet kétszer 4 : 1 arányú éter-metilénklorid keverékével extraháljük, a szerves komponenseket a következő sorrendben vízzel, jéghideg híg kénsavval, vízzel, telített nátriumihidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vízlégszivattyúval elérhető vákuumban szárazra pároljuk. A képződött barnaszínű habszerű terméket 50^szeres mennyiségű szilika^ gélen kromatografáljuk. A szi'likagélből a ter^ méket 95 :5 arányú toluol-jetilacetát-eleggyel eluáljuk, amikor nyers 3,17-diacetoxi-7a-metil_^ji,3,5(io),i6_5sz tratetraént kapunk, amely éter/perroléterből történő egyszeri átkristályosítás után 110—11,1 °-on olvad. [ía]20 ° D = +77° ±2° (c = = 0,639). 3,38 g fentiekben kapott vegyületet 70 ml metilénkloridban oldunk, és az oldathoz kb. 18°-on 2,3 g kb. 88%-os m-klórperbenzoesavat adunk, majd a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Reagáltatás után az elegyet éterrel felhígítjuk, sorrendben káliumjodid oldattal, nátriumtioszulfátoldattal, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, végül vízzel semlegesre mossuk, a mosóvizeket éterrel extrahaljuk és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk. A szerves fázist bapároljuk, a bepárlási maradékot metilénklorid-éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 3,17y?-diacetoxi-7a-metil-l©a,17ía-oxido_/ji,3,5(io)_ösz t ra trién olvadáspontja 156—157°. [a]2o°D = -j-5i° +2° (c = o,635). 10 15 20 25 80 35 40 45 50 55 60 A felihasznált kiinduló anyagok ismert vegyületek vagy a szakirodalomban leírt módon ismert vegyületek felhasználásával állíthatók elő. ig A 16,17-epoxi-17-aci]!oxi-vegyület pl. úgy állítható elő, hogy az ismert 7oMnetil~ösztront 17--enolaciláttá alakítjuk át és ezt egy persavval reagáltatjuk. Ha az utóbbi epoxi-vegyületet pl. perklórsavval reagáltatjuk, majd a terméket a lßa-acüoxi-17-oxo^vegyületet egy bázissal pl. káliumkarbonáttal átalakítjuk, akkor a 16-oxo-17j(?-hidroxi-vegyület képezhető. Az új vegyület gyógyszerként gyógyászati készítmények alakjában használható. A gyógyászati készítmények az új vegyületen kívül gyógyászati, enterális pl. perorális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyagokat tartalmaznak. Vivőanyagként olyan anyagok " jönnek számításba, amelyek az új vegyülettel nem reagálnak, mint pl. víz, zselatinok, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, koleszterin vagy más ismert gyógyászati 35 vivőanyag. A gyógyászati készítmények pl. tabletta, drazsé, kapszula vagy folyékony alakban, mint oldatok, szuszpenziók vagy emulziók készíthetők el. A gyógyászati készítményeket adott esetben sterilezzük és/vagy azokhoz se- 40 gédanyagokat, mint konzerválószereket, stabllizálószereket, nedvesítő anyagokat vagy emulgáló szereket, az ozmózis nyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy pufferokat adagolunk. A gyógyászati készítmények még egyéb 45 gyógyászati szempontból értékes hatóanyagot is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást részletesebben a kiviteli példákban ismertetjük, a hőmérsékleti értékeket C°-okban adjuk meg: 2
