159528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 alfa-metil-3,16 alfa 17 béta-trihidroxi-delta 1,3,5(10)-ösztracién előállítására

5 159528 6 3,22 g fenti vegyületet 32 ml olyan ecetsavas perklórsavoldatban oldunk, amelyet 49 ml 96%os ecetsavból és 1 ml 70%-os perklórsavból készítettünk. Az oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Keverés után az elegyhez jeget 5 és vizet adunk, kétszer étermetilénkloridelegygyel extraháljuk, a szerves kivonatokat kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vízlégszivattyúval elérthető vákuumban szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot éj- io jelen át 15 ml piridin és 15 ml ecetsavanhidrid keverékével acetilezzük. Az acetilezett elegyet jeges vízre öntjük, szobahőmérsékleten állni hagyjuk, éterrel kétszer extraháljuk, majd a szerves fázist híg kénsavval, vízzel, telített nát- 15 riumhidrogenkarbonat-oldattal és ismét vízzel mossuk. A kivonatot nátriumszulfát felett megszárítjuk és vízlégszivattyúval elérhető vákuumban bepároljuk. A kapott- 3,l&er-diacetoxi-7a-metil-17-oxo-/|1'

3

''

5(10)

-ösztratrién olvadás- 20 pontja éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 138—139° [a]20

°D = +135° ±2° (0= = 0,550). 2. példa: 2,85 g lítiumalumíníumbidridet 285 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz k'b. 10^15°-on 7,14 g 3,17^-diacetoxi-7a- 3Q -metil-16,a,17ia-oxido-zl1

'

3

>

5(10

M5sztratrién- 285 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adjuk. Az oldatot 140 ml tetrahidrafuránnal beöblítjük, majd 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Forralás után a reakciókeverékhez kb. 10°-on először 30 ml etilacetátot, végül 550 ml 2 n sósavat és 1 liter kloroformot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vízlégszivattyúval elérhető vákuumban az 40 elegyet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot ötvenszeres mennyiségű szilikagélen abszorbeáljuk, a savas terméket 7 :3 arányú toluol és etilacetát eleggyel, majd etilacetáttal eluáljuk. Az etilaoetáttal kapott eluátumok bepárlása 45 után a 3,16a,17i^triihidroxi-7ia-metil-/l1

'

3

'

5

(

10

>-ösztratriénhez jutunk, amelynek olvadáspontja metilénklorid-metanoléter-elegyből történő átkristályosítás után 235—236° [a]20"

D

= +55° ±1° (c= 0,912 etanolban). 50 3. példa: 600 mg 3,17/?-dihidroxi-7ia-metil-16-oxö- 55 -/d1

'

3

'

5(10)

-ösztratriént 50 ml izopropanolban viszszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. 10 perc leforgása alatt kisebb részletekben 2,0 g 1 rajz, i2 A kiadásért felel: a Közgazdasági 7207433. Zrínyi (T) Nyomda, Budap« fémnátriumot adunk hozzá, majd a fémnátrium feloldódása után a lehűtött oldatot jég-víz, keverékére öntjük és híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált anyagot leszűrjük, metilénklorid-metanol-elegyben feloldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vízlégszivattyúval elérhető vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot harmincszoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. A szilikagélről 30 : 70 arányú toluol-etilacetát eleggyel 365 mg nyers 7ot-metil-ösztriolt eluálunk, amelynek olvadáspontja metilénklorid-metanol-éter-elegyből átkristályosítás után 2i35—236°. A példában felhasznált kiinduló anyagot pl. a következő módon készítjük: 5,0 g káliumkarbonátot 100 ml metilalkoholban szuszpendálunk és rövid időre felforralunk. Azután szilárd alakban 4,0 g 3,10OHdiacetoxi-7.a-metil-17-oxo-zí1

'

s

'

5

(

10

^ösztratriént adunk hozzá. A reakciókeveréket ezután 45 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogénlégkörben forraljuk, forralás után jég-<víz-keverékre öntjük, híg sósavval megsavanyítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt megszárítjuk és a poláros szenynyezések leválasztása céljából metilénkloridban feloldjuk, 50 g alumíniumoxidon (II aktivitási fok, semleges) szűrjük, a szűrletet bepároljuk amikor 2,50 g tiszta, nem kristályosodó 3,17/?-dihidroxi-7a-metil-16-oxo-/f1'

3

'

5(10)

-JÖsztratriénhez jutunk. Szabadalmi igénypontok: , 1. Eljárás az (I) képletű 7iet-metil-3,16ö,17iő-trihidroxi-zli'S^^W-osztratrien előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — alhol RO— szabad, észterezett, vagy éterezett hidroxil-csoport, Rx oxo-csoport, R2

oHhelyzetű észterezett hidroxil-csoport és egy hidrogénatom, vagy Rt

/^-helyzetű szabad vagy észterezett hidroxil-csoport és egy hidrogénatom, R2

pedig oxo-^csoport, vagy R

3 y3-helyzetű észterezett hidroxil-csoport és R2 szuhsztituenssel együtt egy a,w-4helyzetű epoxi-csoportot képez — redukálunk, a reakciókeverékből a 16a,17í/?-dihidroxi vegyületet izoláljuk, és ha a kapott vegyület egy vagy több észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportot tartalmaz, akkor e csoportokat ismert módon hasítással szabad hidroxil-csoporttá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 3,16a-diaoetoxi-7a-!metil-17-oxonJ1

'

3

'

5(10)

-'ösztratriént lítium alumíniumhidriddel redukáljuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3,17í/?-diacetiOxi^a-jmetilHieiaynía-oxido-zli^^^^-ösztratriént lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk. képlet és Jogi Könyvkiadó igazgatója. st V., Balassi Bálint utca 21—23. 3