159527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatékony ösztratriol-vegyület előállítására
1SÖ537 4 acilátjává átalakítva és valamilyen pensawal, pl. metaklórperbenzoesavval, perbenzoesavval vagy perftálsavval reagáltatva állíthatjuk elő. Ha viszont a 17^enolacilátot pl. brómmal kezeljük, a keletkezett 16ior-b:róm-<174tetont pl. nátri- 5 umbórhidriddel redukáljuk és Végül brómossavval hasítjuk, a /í16 -kimdulási vegyület keletkezik. Az új vegyületet felhasználhatjuk gyógyszer- IQ ként gyógyászati készítmény alakban, amelyek a vegyületet enterális, pl. orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászatilag alkalmazott, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal együtt tartalmaz- 15 zák. Ezek készítésére olyan anyagok jöhetnek szóba, melyek az új vegyülettel nem reagálnak, pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, koleszte- 2 o rin vagy más, ismert gyógyszerhordozó. A gyógyászati készítmények pl. tabletta, drazsé, kapszula, vagy folyékony állapotban oldat, szuszpenzió, vagy emulzió alakban állíthatók elő. adott esetben ezek a készítmények sterilizáltak „_ és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást megváltoztató sókat vagy puffert tartalmaznak. Tartalmazhatnak a készítmények más, gyógyászatilag értékes anyagO' ofl kat is. A találmányt a következő példákban részletesebben ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: 9,3 g S-Hacetoxi-Tia-metil-J^^^^^'W-ösztratetraént 930 ml abszolút éterben és 9,7 ml piridinben oldunk, szobahőmérsékleten 8,0 g ozmiumtetroxid 110 ml abszolút éteres oldatát adjuk hozzá és három napon át fénytől elzárva állni hagyjuk. Az ozmiumésztert leszivatjuk, éterrel mossuk és 8,30 ml SS^/oi-os etanollál és 830 ml 5%-os nátriumíhidrogénszülfitoldattal 2 órán át ref luxálás mellett főzzük. Az ozmiumot szobahőmérsékletre hűtés után celiten leszűrjük, a szűrletet vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszülfát felett szárítjuk, és vízsugárszivattyús vákuumban szárazra pároljuk. A kivált habot 220 ml metiíalkoholban oldjuk, 4,8 g kaliumkarbonat 55 ml vizes oldatát adjuk hozzá és 45 percen át 60°on nitrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jég-nvíz elegyre öntjük, híg sósavval megsavanyítjük és a kivált terméket leszivatjuk, vízzel utánamossük, a maradékot metilénklorid-metilalkóhol elegyben felvesszük, nátriumszulfáttal szárítjuk és éterből kikristályosítjuk. A 7«-metil-,3,lli6iö47ict-trihidroxi-zf1' 3 > 5 <10>~ösztratrién í(7a-metil-'I7-epi-'ösztriol) 214— —2il5°-on olvad; (a)2 » 0 D = +42°±1° (c= 0,973 etanolban). A példában kiindulási anyagként használt kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 30 g 7ia-metil-ösztronból, 300 ml izopropenilacetáfcból és 40 ml izopropenilacetát és 1,3 ml tömény kénsav elegy 18,2 ml-éből készült oldatból normál nyomáson kb. 100 ml-t ledesztillálunk. További 300 ml izopropenilacetátot és 19,2 ml, 40 ml izopropilacetátból és 1,3 ml tökénsavból készített elegyet adunk hozzá, majd 3 óra alatt normál nyomáson kb. 400 ml, térfogatot ledesztillálunk, majd 5°-ra hűtjük, és 42 ml piridin 300 ml éteres oldatát adjuk hozzá. Ezután jéggel és vízzel keverjük, és a sötét elegyet kétszer éter-metilénklorid eleggyel (4 : 1) extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel, jéghideg híg kénsavval, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és ismét vízzel semlegességig mossuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyús vákuumban szárazra pároljuk. A kicsapódott barna habot ötvenszeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Toluol-etilacetát (95 : 5) eleggyel eluálva nyers 3,17-diacietoxi-i7!a-metil-,/(i.3.5<io)'16 -öszt:ratetraén keletkezik, amely egyszeri, éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 110—lll°-on olvad; («)2o°D = +77°±l2 0 (c = 0,639). A vegyület 25 g-jának 900 ml széntetrakloridos oldatához 2,5 g káliumkarbonátot adunk és 5 perc alatt 134 ml 1,13 N széntetrakloridos brómoldatot, majd 5 percen át jeges hűtés közben keverjük. Az elegyet jég-víz keverékre öntjük, kétszer éter-metilénklorid (4 : 1) eleggyel extraháljuk, a szerves fázist nátriumtioszulfátoldattal, vízzel, telített, jéggel hűtött nátriumhidrogénkarbonátoldattal és ismét vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyús vákuumban kb. 40° hőmérsékleten szárazra pároljuk. A keletkezett, kb. 28 g brómketon 300 ml tetraihidrafurános oldatához keverés közben lassan 600 ml metanolt adunk, 6,58 g nátriumbórihidriddel egyesítjük, és két órán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 30 ml 99—100%-os ecetsavat adunk, jég-víz keverékre öntjük, és kétszer éter-metilénklorid eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és isrrtét vízzel semlegességig mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyús vákuumban kb. 40°-on szárazra pároljuk. A keletkezett brórnhidrint 100 ,m! 95%-os alkoholban oldjuk, 100 g cinkforgácsot adunk hozzá és 5 órán át reíluxfeltét alkalmazása mellett főzzük. Lehűtés után a reakcióelegyet leszivatjuk, etanollál és metilénkloriddal utánamossük, és a bepárolt szűrletet víz hozzáadása után éter-metilénklorid eleggyel kétszer extraháljuk. Az extraktumot vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
