159506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyűrűs pregnán-acetálok előállítására
159506 a kívánt I képletű vegyületet szilárd alakban kapjuk, amelyet szokásos módszerekkel, így pl. kromatográfiásai vagy kristályosítással tisztítunk meg. Amikor olyan I általános képletű termékekét kívánunk előállítani, amelyeknek képletében n = 0, a találmány szerinti eljárás egy igen előnyös foganatosítási módja szerint úgy járhatunk el, hogy egy IV általános képletű '/^halogénezett dialkilacetált — amely képletben R, Ri> R2 jelentése a fenti, és Hal bróm- vagy klóraitomot jelent — valamely III képletű pregnán-származékkal reagáltatunk — amely képletben X, Y, Z és P jelentése a fenti — savas katalizátor jelenlétében. Ebben az eljárásban egyidejűleg megy végbe egy transzacetalizálási reakció és egy dehidrohalogénező reakció a Hal halogénatom és az R csoporttal szuihsztituált szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom között. H—Hal savmolekula ilyen kilépését etilén-jellegű kettőskötés képződése kiséri. Az eljárás gyakorilatíbavételének előnyös feltételei megegyeznek a fentebb a II képletű és a III képletű vegyületek közötti reakció kapcsán mondottakkal mind az oldószer és a savas katalizátor, mind a reakció hőmérséklete vagy a reakció időtartama tekintetében. Amikor a IV képletű vegyület és a III képletű vegyület közötti reakció befejeződött, az oldószert, a reakció közben képződött R2OH képletű alkoholt és a H—Hal képletű savat vákuumban ledesztilláljuk, és így a kívánt I képletű vegyületet szilárd maradék alakjában kapjuk. A terméket ismert módszerekkel, így kromatográfiával vagy kristályosítással tisztítjuk. Amikor olyan I általános képletű termékeket kívánunk kapni, amelynek képletében R] karboxil-csopontot jelent, különösen előnyös olyan eljárást alkalmazni az előállításra, amely abban áll, hogy először olyan I általános képletű terméket állítunk elő, amelynek képletében Rx alkoxikarboniil-csoportot jelent, majd a termékeit lúgos anyaggal reagáltatjuk, és végül a képződött terméket savval vagy ioncserélő gyantával kezeljük, hogy a karboxil-csoportot felszabadítsuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint lúgos anyagként alkálihidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot, így nátriumhidroxídot, nátriumkarbonátot vagy nátriumhidrogénkarbonátot használhatunk. Előnyös olyan oldószerben, így vizes metanolban dolgozni, amely a reakcióelegy forrási hőmérsékletén lehetővé teszi a közeg homogenitását. A reakció befejeződésekor az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon a kívánt I képletű vegyületet alkálisója alakjában kapjuk. Végül a savat önmagukban ismert módszerekkel, így pl. savval, előnyösen kénsavval vagy ioncserélő gyanta segítségével felszabadítjuk. fi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A találmány szerinti eljárással előállított új pregnán-származékok igen hasznos gyógyhatású vegyületek, amelyek erős gyulladásgátló hatásuk folytán mind az embergyógyászatban, mind az állatgyógyászatban felhasznállhatók. E vegyületek állatkísérletekben végzett vizsgálatakor megállapításit nyert, hogy timolitikus hatásúak, amit patkány esetén Stephenson módszeriével [J. Pharm. Pharmacol. 12, 411 (I960)] értékeltünk ki. A vegyületeket szübkután injektáltuk különböző dózisokban, szerecsendióolajos oldatban vagy szuszpenzióban, reggel és •este három napon át. Az állatokat a negyedik napon öltük meg. A csecsemőmirigyet (thymus) ezután eltávolítottuk, és súlyát 100 g testsúlyra vonatkoztatva mg-iban fejeztük ki; párhuzamos kísérletekben vakpróbákat végeztünk. A csecsemőmirigy %-os térfogatcsökkenését a kezelt állatoknál az összehasonlító célra használt állatok csecsemőmirigyének átlagos súlyához viszonyítottuk. Az adagolt dózisok függvényében kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. A táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új pregnán-származékok igen jelentős timolitikus hatással rendelkeznek. I. táblázat A számú példában leírt termék A thymus %-° s térfogatcsökkenése az adagolt dózis függvényében mg/kg 100 10 1 0,1 4, 5 6 7 8 9 10. 15 16 17 59 16,5 39 14 12 0 57 32 16 11 77 76 14 0 84 71 53 5 85 79 26 83 73 65 48 30 10 7 19 16 4 11 14 69 74 68 7 A 9. peldaban leint vegyület által a májglikogénre gyakorolt hatást is tanulmányoztuk és megállapítottuk, hogy a májglikogén mennyisége jelentős mértékben növekszik. A találmány szerinti vegyületek jelentős farmakológiai hatékonyságuk következtében mind az ember-, mind az állatgyógyászatban igen hasznos gyulladásgátló gyógyszerek. A termékek embernél felhasználhatók pl. heveny vagy krónikus reumatikus bántalmak, gyulladásos bőrbetegségek, asztma és vírusos hepatitisz kezelésére. A hatékony dózis a felhasznált termék, a kezelt alany, a kezelt betegség és az adagolási mód függvénye; így például embernél orális adagolás esetén napi 1— 100 mg lehet. 2
