159467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilecetsav-származékok előállítására
15M67 3 is végezhetünk. Általában azonban előnyösen kémiai ütőn választjuk él az antipódokat. így pl. a raeém «légyét optikailag aktív elválasztószerrel kezelve díasztóreomeréket képezünk. Így adott esetben egy optikailag aktív bázist az (I) képletű helyetjíesítefet aminofénilécetsavak karboxil-esoparfcjával, vagy egy optikailag aktív savat az (I) képletű vegyületek amino-esoportjávtal reagáltatunk. Az (I) képletű helyettesített amiriofenileoótsavákból, pl. adott esetben optikailag aktív amindkkSal, mint kininnél, ainchonidirihel, brucinnal, einchoninnal, Mdroxmidrindaminnlal, rtKMlf innal, 1-feniletilaminnal, feniloxinaftilmietiliaminnial, kinidinnel, l-fenchylaminnai, sztrichimíel, bázikus aminosavakkal, mint lizinnel, argdninnal, aminosavészterekkel vagy optikailag aktív savakkal, mint D- és L-iborkŐsawalj ditbenzoil-D- és -L-borkősawal, Diaeetil-D- és -L-iborlkősavval, '/?-kámforszulifonsiavvialí D- és L-mandulasavval, D- és L-^alm'asavfVal víagy D- és L-téjsawal diasztereomer sófeat képezhetünk. Hasonlóképpen állíthatunk elő az (I) képlétü aminöfenilecetsavakból optikailag alktív alkoholokkal, mint borneollal, mentollal, dktan-^-ollal, di'asztereomer észtereket. A képződő diasztereomerefe eltérő oldékonysága folytán az egyik módosulatot szelektíven kiustályosíthatjdk, és az optikailag aktív helyettesített amkiofenilecetsavat az elegyből regenerálhatjuk. Az optikai antipódokat biokémiai úton, szelektív, enzimes reakciók útján is elválaszthatjuk. így pl. a racém helyettesített aminofenilecetsavakat aszimmetrikus oxidázokkal vagy adott esetben dekarboxilázokkal kezelhetjük, amelyek oxidáció vagy dekarboxilezés révén az egyik formát elbontják, míg a másik módosulat változatlan marad. Egyes raoém elegyeknél hidrolázok alkalmazásával szelektíven csak az egyik helyettesített aminofenilecetsav-antipódot állíthatjuk elő. így pl. (I) képletű aminofenilecetsavak észtereit vagy amidjait hidrolázokkal kezeljük, amelyek az egyik enantiomorf módosulatot szelektíven elszappanösítják, míg á másik változatlan marad. Optikailag aktív vegyületeket természetesen úgy is előállíthatunk, hogy előzőékben leírt eljárás során optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. Az (I) képletű vegyületéket és/vagy adott esetben gyógyászati szempontból megfelelő sóikat (fém-, ammónium- valamint savaddiciós sók) a szokásos gyógyszerhordozó anyagokkal együtt felhasználhatjuk a humán- ill. állatgyógyászatban. Hordozóanyagként parenterális, enterális vagy helyi alkalmazáshoz megfelelő szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek az új vegyületekkel (nem lépnek reakcióba. Ilyen anyagok pl. a víz, növényolajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. Parenterális felhasználási célokra előnyösen oldatokat, célszerűen olajos vagy vizes oldatokat, valamint szuszpenziókat vagy emulziókat állítunk elő. Enterals alkalmazásra tablettákat vagy drazsékat állítunk elő, helyi felhasználási célokra adott esetben sterilizált, 5 vagy segédanyagoklkal; mint konzerváló-, stabilizáló vagy nedvesítőszerekk'e'l; az özmozisnyömást 'befolyásoló sókkal, Vagy puíferekkel elegyített kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk. to A találmány szerint előállítható vegyületeket előnyösen adagolási egységenként 1—2000 mgos dózisokban alkalmazunk. 15 A találmányt az alábbi példákban részletesen ismertetjük, anélkül, hogy találmányunk oltalmi körét a példákra korlátoznánk. A példákfeaii a hőmérsékletek C^ban értendők. A „szokásos feldolgozás" a következőket jelenti: ä 20 reakcióelegyet adott esetben sósav vagy nátronlúg hozzáadásával a megadott pH-értékre állítjuk, etilaoetáttal vagy kloroformmal extraiháljuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 25 desztilláljulk, vagy a megadott oldószerből kristályosítjuk. A fajlagos forgatóképesség minden esetben 1 g/100 ml metanol koncentrációiban mért [al^D értékben van megadva. 30 1. példa: a) 12 g brám-4-amino-fenilecetsavat és 12,5 g 1,5-dibróm-pentánt -25 g 10%-os vizes nátron-35 lúggal elegyítünk és az elegyet keverés közben forraljuk. 4 óra elteltével az elegyhez ismét 35 g 10%-os vizes nátronlúg oldatot adunk. További 3=—4 órás forralás után az elegyet éterrel extraháljuk, és a szokásos módon feldol-40 gozzuk. (pH = 5,4— 5,6.) 120—-30°-on olvadó 3--bróm-4-piperidino-fenilecetsavat kapunk (diizopropiléterfoől). A fent leírthoz hasonló módon az alábbi vegyületekből: 45 3-<bróm-4^amino-fenilecetsav 3-bróm-4-am)ino-a-metil-fenilecetsav, op. 114—115° 3-klór^4-ami:no-fenilecetsav, op. 137° 50 3^metil-4-a'mino-fenilecetsav (hidroklorid, op. 235° boml.) 3-^nitro-4-amino-fenilecetsav 3-klór-4-aminoHa-metil-jfenilecetsav, ap. 1,14—115° 55 3, -dimetil-4-amino-fenilecetsav 3,4-diamino-fenilecetsav 3Hnitro-4-amino-a-metilifenilecetsav S^-diamino-a-mettl-fenilecetsav 3_jód-4-amino-'a-metil-fenilecetsav 60 3-.bróm-4-aminoHa-etil-fenilecetsav 3-klór-4-aminoTa,ia-dimetil^fenilecetsav 3-fluor-4Hamino-a-metil--fen| ilecetsav 3,5 ,,a-trimetil~4-amino^f enilecetsav 3-trifluormetil-4-amino-fenilecetsav 65 3-trifluormetil-4-amino^a-metil-feniileoetsav 4,
