159467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilecetsav-származékok előállítására

5 159467 6 nerként. felhasznált (III) képletű amint, pl. piperidint, morfolint vagy pirrolidint nagy fölöslégiben is alkalmazhatjuk, amikor az amin az oldószer szerepét, is betölti. Ellenkező esetben előnyösen közömbös oldószerek, mint kloro- 5 form, benzol, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, di'klórbenzol vagy etilénglikol jelenlétében, savmegkötő adalékanyagok, mint nátrium- vagy tóáliumkarbohát alkalmazásával dolgozunk. 10 Az ismertetett eljárással könnyen, előállíthat- -juk a megfelelő 4-piperidino-, 4-homopiperidino-, 4-tiomorfolino-, ill. 4-pirrolidino-fenilecetsav-, ill.. -naftil-l-Jecetsiav-iszármazékokat 3-nit- JJ, ro-4-bróm-a-metilHfenilecetsav vagy 3-nitro-4--bróm^a-metil-naftil-1 -ecetsav és piperidin, homapiperidin,' tiomorfolin- vagy; pirrolidin -reakciója útján. 20 (V) általános képletű vegyületként a találmány szerinti eljárásban pl. <u,cu'-dihak>gén-alkánok, mint 1,4-dibrómbutáin, 1,5-diklórpentán vagy 1,6-dijódhexán, továbbá kén- vagy oxigén-tartalmú gyűrűs vegyületek, mint pl. tetra- 25 hidrafurán, tetóhidropirán, tetrahidrotiofén vagy tetrahidrotiopirán kerülhetnek alkalmazásra. Az említett kén-, ill. oxigéntartalmú gyűrűs vegyületeknek a (IV) általános képletű aminokkal való reakcióját általában erélyes re- s0 akciákörülmények között, előnyösen pl. 150 C°ot meghaladó hőmérsékleten, autoklávban folytatjuk le. Az (I) képletű vegyületek savakkal szokásos g módon savaddíqiós sóikiká alakíthatok. A sóképzéshez olyan savakat használunk fel, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sókat szolgáltatnak, így pl. szerves és szervetlen savakat, mint pl. alifás, aliciklilkus, arialifás, aromás . vagy heterocikliikus egy- vagy többértékű karbon- vagy szulfonsavakat, mint hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietilecetsavat, oxálsav.at, maionsavat, bor ostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borikősavat, almasavat, aminokarbonsavakat, szulfaminsavat, szalicilsavat, fenilpropionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metánszulfonsavat. etándiszulíonsavat, 'A-hidroxietánszulfonsavat, 50 p-toluolszulfansiavat, naiftalinmono- és diszulf onsav'akat, kénsavat, salétromsavat, halogénhidrogénsavalkat, mint klónh'idrogénsavat vagy brómhidrogénsavat, vagy foszforsavakat, mint ortofoszforsavat, stb. alkalmazhatunk. 55 Másrészről az (I) képletű aminafenilecetsavak bázissal reagáltatva gyógyászati szempontból alkalmazható fém<-, ill. ammóniumsóikká alakíthatók. Előnyösen nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és annmóriiumsókat, továbbá 60 helyettesített ammóniumsókat, mint pl. dimetil-, dietilammónium-, monoetanol-, dietanol- és trietanolammónium-, cilklohexilammónium- és d.ibenzioetiléndiammóniunisakat állítunk elő. ^5 Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá savakkal képezett addíciós sóikból erős bázisokkal, mint nátrium- vagy feáliuimhidroxiddal, nátrium- vagy káliumfcaribonáttal,, ill. adott esetiben, fém- és ammóniumsóikból savaikkal, elsősorban ásványi savaikkal, mint sósavval vagy kénsavval kezelve szabadíthatjuk fel. Végül az (I) képletű helyettesített aminofenilecetsavafcat rövidszépláncú, alkilészterékkel kezelve a megfelelő kvaterner sókká alakíthatjuk. A, kvaternerezéshez pl. alkilhalogenideket, mint metilibromidpt vagy etilkloridot, dialkilszulfáto'kat, mint dietil- vagy dimetilszulfátot használunk fel. A reakciót az irodalomban ismertetett körülmények között, hajtjuk végre. Az (I) képletű karbonsavak anhidridjeit az irodalomból ismert módszerékkel állíthatjuk elő. így pl. az aiminofenileoetsarvak sóit, pl. nátrium-, kálium- vagy magnéziumsóit aminofenilecetsaiVhalogenidiekkel, pl. -kloridokkal, -bromidokkal vagy -jodidokkal reagáltatva szimmetrikus anhidrideket állíthatunk elő. A reakciót előnyösen 60—160 C°-on, közömbös oldószerben, mint dioxámban, benzolban, tetrahidrofuránban vagy diklórbenzolban végezzük. Vegyes anhidridek előállítása, céljából az aminofenilecetsavsókat, ill. aminofeniilecetsavhalogenideket egyéb karbonsavhalogenidékkel, mint acetilkloriddal, vagy karborusavanihidridekkel, mint eoetsavanhidriddel, előnyösen katalitikus menynyiségű ásványa sav, mint tömény kénsav jelenlétében, ill. egyéb 'karbonsavsók, mint nátriumpropionát felhasználás aval állítjuk elő. Az (I) képletű szabad aminofenilecetsaviak ecetsavanhidriddel vagy acetilkloriddal. melegen, adott esetben közömbös oldószer, mint dioxán, benzol, tetráklórmetán vagy xilol jelenlétében különösen könnyen alakíthatók a megfelelő vegyes anihidridokké. Ugyancsak könnyen képezhetünk anlhidrideket úgy, hogy pl. hidegen elkészített ^aminofenilecetsavklorid-piridin^elegyet adott esetben valamely közömbös oldószer, mint éter, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében a szabad aminofenilecetsavakkal elegyítünk. Piridin helyett trimetilamint is felhasználhatunk. Ha az (I) képletű vegyületek egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, azok általában raoém formában keletkeznek. Két vagy több aszimimetriacentrum jelentése esetén, a szintézis során általában sacemátok elegyei képződne1'. Az egyes racemátokat ismert módon, pl. megfelelő oldószerből végrehajtott többszöri átkristályosítással választhatjuk el és tisztíthatjuk. A racemátokat számos, az irodalomban ismertetett módszerrel választhatjuk szét az optikai antipódokra. Így pl. egyes racém elegyet elegykristályok helyett eutaktikumok formájában kristályosításíthatunk, és a kristályokat gyorsan elválasztjuk. Ezekben az esetekben szelektív kicsapást 3