159467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilecetsav-származékok előállítására
159467 Xi halogénatornot, hidroxil-, aciloxi-, szekunder vagy tercier aminocsoportot, kénsav-, alki\kénsiav- vagy szulfonsav-maradékot képvisel', R1; R 2 , R3, R 4 , R 5 , R 6 és A jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — 5 valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol R7 és R 8 jelentése a fentivel egyező — vagy pedig valamely (IV) általános képletű amint — ahol 10 Rx, R 2 , R3, R4, R 5 , R 6 és A jelentése a fentivel egyező — valamely (V) általános képletű vegyülettel — ahol R7 és R 8 jelentése a fentivel egyező, Xx jelentése pedig vagy megegyezik a (II) általános képlet alatt adott meghatározás ir> szerintivel, vagy a két Xi együtt egy oxigénvagy kénatomot képvisel — reagáltatunk az N-alkilezés lefolytatására alkalmas reakciókörülmények között és adott esetben az (I) általános képletű vegyületeiket gyógyászatilag 20 alkalmaztató savakkal, vagy bázisokkal képezett sóikká vagy kvaterner ammóniumsóikká, és/vagy anhidridjeikké alakítjuk, valamint adott esetben az (I) képletű vegyületek racemát-elegyeiből az egyes racemátokat felszabadítjuk, 25 és az adott esetben racém formában jelenlevő (I) képletű vegyületeket önmagában, ismert módon optikai antipódjaikra választjük szét, és/ vagy az (I) képletű vegyületeket savaikkal vagy bázisokkal kezelve sóikból felszabadítjuk. 30 A (III), ill. (IV) általános képletű aminoknak a (II), ill. (V) képletű vegyületekkel való reakcióját lényegében az irodalomból ismert, ill. már idézett kicserélődési reakciók alapján 35 végezzük. Ha (II), ill. (V) képletű reakciópartnerként halogenideket alkalmazunk a reakciót oldószer jelenlétében, vagy anélkül is elvégezhetjük. Oldószerként pl. rövidszénláncú alifás alkoholokat, benzolt vagy toluolt alkal- 40 mázhatunk. A kiindulási anyag halogénatomjától függően alacsony hőmérsékleten, pl. szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten, pl. az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. Egyes esetekben a reakciót nyomás 45 alatt, vagy magas hőmérsékleten hajtjuk végre. Esetenként felhasználhatunk katalizátort, pl. bázist, katalizátor alkalmazására azonban általában nincs szükség. Az aminvegyületeiket előnyösen fölöslegben alkalmazzunk. 50 Ha (II) képletű kiindulási anyagként fenolt (Xi = OH) vagy (V) képletű kiindulási anyagként alkoholt (legalább az egyik Xi = OH), vagy az említett fenol valamely, célszerűen rövidszénláncú alifás karbonsavval képezett 55 észterét alkalmazzuk, a reakciót célszerűen katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Katalizátorként vízelvonószereket, hidrogénelvonószereket, vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. Vízelvonó katalizátorként pl. alumíniumoxidot hasz- 60 Hallhatunk, amely adott esetben egyéb oxidokkal is aktivált lehet. Hidrogénelvonó szerként pl. Raney-nikkelt, vagy a szokásos nemesfém-katalizátorokat, mint pl. palládiumoxidot vagy palládiurnos aktívszenet alkalmazhatunk. 65 Kiindulhatunk olyan (II), illetve (V) képletű vegyületekből is, ahol Xx szekunder vagy tercier amino-csoportot jelent. Ekkor az átaminálás reakciókörülményei között pl. a (II) képletű vegyület szekunder vagy tercier aminocsoportját (III) képletű aminokkal reagáltatva R/jRsN-csoportra cseréljük. Teljesen hasonló módon cserélhetjük ki az (V) képletű vegyületek szekunder vagy tercier amino-csoportjait átaminálás útján a (IV). képletű aminokra. Az átaminálási reakció körülményei az irodalomból ismertek. A (II), ill. (V) képletű aminokat előnyösen fölöslegben alkalmazzuk, ás katalizátorok, mint savak, fémsák, jód, dehidratálószerek, hidrogénező^hidrogénelyonó katalizátorok, vagy nátriumhidrogénszulfid' jelenlétében • dolgozunk. Egyes eseteikben'"'"á' reakció katalizátor alkalmazása nélkül is végbemegy. A reakciót célszerűen közömbös oldószerben, előnyösen nagyobb nyomáson valamint magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a (IV) képletű aminokat az (V) képletnek egyébként megfelelő, de legalább egy —CHXj-csoport helyén karbamoilcsoportot tartalmazó vegyülettel (pl. glutärdialdehiddel vagy 5-bróm-pentanállal) reduktív módon alkilezzük. Közbenső termékekként aldehidammóniák képződnek, azaz olyan vegyületek, amelyek a nitrogénatomra vonatkoztatott — helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaznak. Ezt a csoportot 1. pontban ismertetett módszerekkel hidrogenoflitikusan távolítjuk el. A reduktív alkilezést előnyösen katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. A szokásos katalizátorok, mint pl.- nemesfémkatalizátorok mellett Raney-nikkelt és Raney-^kobaltot is felhasználhatunk. A katalizátorokat oxidkatalizátorok, hordozóra felvitt katalizátorok, vagy finomeloszlású fémikatalizátorok formájában alkalmazhatjuk. Célszerűen nagy hidrogénnyomás, valamint magas (250 . C°-ig terjedő) hőmérséklet alkalmazásával dolgozunk. A reduktív alkilezést Leuckart—Wallach-jmódszere szerint kémiai redulkálószerekkel, mint pl. hangyasavval, formamiddal vagy ammóniumíormiáttál is végrahaj'thatjuk. Az eljárás az irodalom részletesen ismerteti. (II) képiletű vegyületekként előnyösen p-jód-, pnbróm- vagy p-klár-íeni'lecetsav-származékokat alkalmazunk, ahol a halogénatomot a 3^as és/vagy adott esetben a 2-, 5- vagy 6-os helyzetben is elhelyezkedő erős eiöktronszívó csoportok, pl. N02, CN, S0 2 NH 2 , acitomino vagy CF3 csoportok lazítják, s ez a hatás jelentősen megkönnyíti az R7 R 8 NH képletű aminők kapcsolódását. A reakciót az alkalmazott p4ialogénfenilecetsav-származékok rea!keiókészségétől függően szobahőmérséklet és 320 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben autolklávban, nyomás (200 at-ig terjedő) alatt végezzük. A reakciópart-2
