159466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilecetsav-származékok előállítására
7 15946« 8 acetsavanhidriddel, előnyösen katalitikus menynyiségű ásványi sav, mint tömény kénsav jelenlétében, ill." egyéb karbonsavsók, mint nátriumpropionat 'felhasználásával állítjuk elő. Az (I) képletű szabad aminofenilecetsavak ecetsavanhidriddel vagy acetilkloriddal melegen, adott esetben közömíbös oldószer, mint dioxán, benzol, tetraklormetán vagy xilol jelenlétében különösen könnyen alakíthatók a megfelelő vegyes ahhidridekké. Ugyancsák könnyen képezhetünk anhidrideket úgy, hogy pl. hidegen elkészített aminofenilecetsavklorid-^piridin-elegyet adott esetben valamely közömíbös oldószer, mint éter, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében a szabad aminofenillecetsavakkal elegyítünk. Piridin helyett trimetilamtint is felhasználhatunk. Ha az (I) képletű vegyületek egy aszimmetriacentrumot tartalmaznák, azok általában racém formában keletkeznek. Két vagy több aszimmetriacentrum jelentése esetén a szintézis során általában racemátok elegyei képződnek. Az egyes racemátokat ismert módon, pl. megfelelő oldószerből végrehajtott többszöri átkristályosítással választhatjuk el és tisztíthatjuk. A racemátokat számos, az irodalomban ismertetett módszerrel választhatjuk szét az optikai antipádokra. így pl. egyes racém elegyet elegykristályök helyett eutektikumok formájában kristályosíthatunk, és a kristályokat gyorsan elválasztjuk. Ezekben az esetekben szelektív kicsapást is végezhetünk. Általában azonban előnyösen kémiai úton választjuk el az antápódokat. így pl. a racém elegyet optikailag aktív elválasztószerrel kezelve diasztereomereket képezünk. így adott esetben egy optikailag aktív bázist a (I) képletű helyettesített aminofenilecetsavak karboxil-csoportjával, vagy egy optikailag aktív savat az (I) képletű vegyületek amino-csoportjával reagáltatunk. Az (I) képletű helyettesített aminofenilecetsavákból, pl. adott esetben optikailag aktív aminokkal mint kininnel, cincihonidinnel, brucinnal, cinchoninnal, hidroxnhidrindaminnal, morfinnal, 1-feniletil^aminnal, feniloxinaftilmetilaminnal, kinidinnel, 1-fenchylaminnal, sztrichninnel, bázikus aminosavakkal mint lizinnel, argininnal aminosavészterekkel vagy optikailag aktív savakkal, mint D- és L-borkősavval, dibenzoil-D- és -L-borkősavval, Diacetil-D- és -L-borkősavval, /?-kámforszulfonsavival, D- és L-mandulasaivvad, D- és L-almasavval vagy D- és L-tejsavval diasztereomer sókat képezhetünk. Hasonlóképpen állíthatunk elő az (I) képletű aminofenilacetsavtbol optikailag aktív alkoholokkal, mint iborneollal, mentollal, oktan-2-ollal diasztereomer észtereket. A képződő diasztereomerek eltérő oldékonysága folytán az egyik módosulatot szelektíven kristályosíthatjuk, és az optikailag aktív helyettesített aíninofenilecetsavat az elegyből regenerálhatjuk. Az optikai antipódoikat biokémiai úton, szelektív, enzimes reakciók útján is elválaszthatjuk, így pl. a racém helyettesített aminofenilecetsavakat aszimmetrikus oxidázokkal vagy adott esetben dekarboxilázokkal kezelhetjük, amelyek oxidáció vagy dekarboxilezés révén az egyik formát elbontják, míg a másik 5 módosulat változatlan marad. Egyes racém elegyeknél hidrolázok alkalmazásával szelektíven csak az egyik helyettesített aminofeniilecetsav-antipódot állíthatjuk elő. így pl. (1) képletű aminofenilecetsavak észtereit vagy amidjait 10 hidrolázokkal kezeljük, amelyek az egyik enantiomorf módosulatot szelektíven elszappanosítják, míg a másik változatlan marad. Optikailag aktív vegyületeket természetesen úgy is előállíthatunk, hogy az előzőkben leírt ]5 eljárás során optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. Az (I) képletű vegyületeket és/vagy adott esetben gyógyászati szempontból megfelelő sóikat (fém-, ammónium- valamint savaddiciós 2Q sók) a szokásos gyógyszerhordozó anyagokkal együtt felhasználhatjuk a humán- ill. állatgyógyászatban. Hordozóanyagként parenterális, enterális vagy helyi alkalmazáshoz megfelelő szerves anyagokat alkalmazhatunk, amelyek az 2g új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen anyagok pl. a víz, növényolajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum,. vazelin, koleszterin. Parenterális felhasználási célokra előnyösen olda- tokát, célszerűen olajos vagy vizes oldatokat, valamint szuszpenziókat vagy emulziókat állítunk elő. Enterális alkalmazásra tablettákat vagy drazsékat állítunk elő, helyi felhasználási célokra adott esetiben sterilizált, vagy segédanyagokkal, mint konzerváló-, stábiMzálóvagy nédvesíitőszerekkel, az ozmózisnyomást befolyásoló sókkal, vagy pufferekkel elegyített kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk. A találmány szerint előállítható vegyületeket előnyösen adagolási egységenként 1—2000 mgos dózisokban alkalmazunk. A találmányt az alábbi példákban részletesen ismertetjük, anélkül, hogy találmányunk oltalmi körét a példákra korlátoznánk. A példákban a hőmérsékletek C°-<ban értendők. A „szokásos feldolgozás" a következőket jelenti: a reakeiáelegyet adott esetben sósarv vagy nátronlúg hozzáadásával a megadott pH-értékre állítjuk, etilacetáttal vagy kloroformmal extraháljuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, leszűrjük, 50 az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot desztilláljuk, vagy a megadott oldószerből kristályosítjuk. A fajlagos forgatóképesség minden esetben 1 g/100 ml metanolt koncentrációban mért ;['a]20 D értékben van megadva. 55 1. példa: 26,4 g 3-nitro-4-piperidino-fenileoeitsavat 300 ml absz. etanolban oldunk, és az oldatot pallá-60 dium jelenllétében 6,7 liter hidrogén felvételéig hidrogénezzük (reakcióidő: 45 perc). A katalizátort kiszűrjük és az oldószert bepároljuk. 3-amino-4-piperidino-fenilecetsavat kapunk, op. 65 143—144° (izopropanolból). 4
