159438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívre ható oxidokardadienolidok, illetve bufatrienolidok előállítására

3 159438 4 14,15ia-oxidovegyületekké a b) változat szerint például monoperftálsav, perbenzoesav vagy monoklórperbenzoeisav használható. A (IV) általános képletű vegyületek epoxid-basítását (V) általános képletű diolokká, savakkal, például perklórsavval, kénsavval, sósavval vagy p-toluolszulíonsavval oldószerekben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, metanolban, acetonban, víz hozzáadásával vagy anélkül végezzük. A (VI) általános képletű szultfonátok előállításához az (V) általános képletű vegyületekből, előnyösen metánszulfonsavkloridot vagy p-toluolszulfonsavkloridot használnak. A szulfonsav-maradék lehasítása a szulíonátoknak kovasavgéllel, alumíniumoxiddal, nátriumacetáttal, nátriumkarbonáttal történő kezelésével érhető el. Adott esetben az (la) általános képletű oxovegyületek szelektíven (Ib) általános képletű megfelelő hidroxil-vegyületekké redukálhatok. Erre a célra fémhidrideket, előnyöseri" nátriumbórhidridet, litiumbórhidridet vagy litium-tri-(terc.-butoxi)-alumíniuiníhidridet használnak. ReiakciÓHközegként különösen alkalmasak éterek, például dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán. A reakció időtartama egy vagy több óra lehet, a reakció hőmérséklet —20 C° és az alkalmazott éter forrási hőmérséklete között van. A (II) általános képletű vegyület, amelyben R a bufadienol-marádékot jelenti, az irodalomból ismert 15a4iidroxidezoxi-*kortiko5zteronból kiindulva, a 2lJhidroxilcsoport egymásután következő oxidálásával, a megfelelő 21-^aldehidcsoport aoetilezésével, a löör-helyzetű hidroxilcsoport tozilezésévej, a zfl4-kettőskötés képzésével a toluolszulfonsavnak litiumkarbonáttal történő lehasításával, a 3-ketocsoportnak ortohangyasavészteres enolészterképzéssel történő védelmével, a 20,22-epoxidok képzésével trimétilszUlfoniumjodid/NaH-del, az acetál- és enolésztercsoportok egyidejű lehasításával és az epoxidgyűrűnek hidrogénbromiddal történő felhasításával, a keletkezett brómhidrinből a 20y2,2-epoxidgyűrű trietanolaminnal történő regenerálásával, a 21-aldehidcsoport szelektív kondenzációjával karbometoximetil-dietilfoszfonáttal 21-katibometoximetilén vegyületté a 3--ketoesoport megtartásaival, a 20,2í2-epoxidgyűrűnek bórtrifluoridéterrel 22-.aldehiddé történő izomerizálásával és vizes metanolos sósavval végzett gyűrűzárással a (II) általános képletű vegyületté, a 716 698 számú, 1968. június • 1'7-i Belga Szabadalom szerinti eljárással állítható elő. A szintézis menetét a (B) folyamatábra szemlélteti. A (II) általán« képletű megfelelő kardenolid a 695 311 sz. Belga Szabadalom szerinti eljárásnak megfelelően 15«t-4hidroxidezoxi-kortikoszteronból szultfokloriddal történő átalakítással, a szulfonsavészteresoportnak malonsavfélésztercsoporttal történő kicserélésével és valamely szerves bázissal végbemenő gyűrűzárással a (C) folyamatábra szerint nyerhető. A találmány szerint nyert termékek újak és 5 erősen pozitív inotróp hatásukkal valamint az ebből következő, a szívre gyakorolt kifejezett hatékonyságukkal tűnnek ki. Ennélfogva szívzavarok gyógyszeres kezelésére alkalmasak, különösen elégtelen szívműködés és taehikairdia 10 esetén. Előnyösen orálisan, tabletta vagy drazsé formájában kerülnek beadásra, melyek .* hatóanyagon kívül szokásos segéd- és vivőanyagokat tartalmaznak, például tejcukrot, keményítőt, tnagantot és másokat. 15 Az eljárással nyert termékek gyógyszerek előállításához közbenső termékként is alkalmazhatók, például a 3-ihidroxi-vegyületeknek a szteroidkémiábál ismert megfelelő 3-hidroxi-20 származékává, például éterré vagy észterré történő átalakításával. 1. példa: 25 3-oxo-14,15j3-oxido-karda-4,í2i0(l22)-dienolid A) 5,64 g 3-oxo-karda-4,14,20i(i22)-trienolid (olvadáspont 275—i278 C°) 57 ml peroxidmentes dioxános szuszpenziójához körülbelül 15—18 30 C°-on 9,28 ml 0,39 n perklórsavat adunk. Ezt követően ugyancsak 15—18 C°-on keverés közben a fény kizárása mellett 30 percen belül 2,54 g N-brómaeetamidot adunk hozzá és még egy órán át keverjük 15—18 C°-on, majd 3—5 35 percig jéghűtés mellett keverjük, majd a reakció-elegyet keverés közben 200 g jég és 200 ml víz keverékére öntjük. A kieső nyers 3-oxo-14(^Hhidroxi-15i«-íbróm-karda-4J20!(2l2)-dienohdot leszívatjuk és vízzel mossuk. A szűrési maradé-40 kot 40 ml metilénkloridban oldjuk és az oldatot a' még jelenlevő víztől elválasztjuk. A szerves fázishoz 210 ml 95%-os metanolt, 10 ml 139 g nátriumacetátból (3 mól kristályvízzel), 690 ml metanolból és 25 ml jégecetből álló puffer-45 keveréket adunk és keverjük. A fenti összetételű pufferoldatból alkalmankint további menynyiségek hozzáadásával a pH 7 értéken tartható. 3 óra múlva az oldatot rotációs elpárologtatóban kis térfogatra besűrítjük. A mara-5P dékot metilénklorid és éter keverékében oldjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfáttal történő szárítás után vákuumban szárazra pároljuk. A nyers terméknek metilénklorid/metanol keverékből történő átkristályosításával 3,42 g, 55 208—,2112 C° olvadáspontú 3-oxo-14,15^-oxido-karda-4,i20(,22)-dienolidot kapunk. B) 9 g 3-oxo-karda-4,14,í2i0(32)-trienolid 300 ml peroxidmentes dioxánban és 54 ml vízben g0

levő szuszpenziójához +2 C°-on keverés és fény kizárása mellett 6,36 ml jégecetet, majd közvetlenül utána 7,82 g N,N-dibrómbenzol-> szulfonamidot adunk. Ezután azonos körülmények között még egy órán ét keverjük. Ezt kö-65 vetően a reakció-elegyet 50 ml telített nátri-2