159390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetiloximetil-3-formil-izocefalosporánsav származékok előállítására
159390 19 20 pároljuk és a maradékot benzol-étilacetát-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon (XXIX) képletű 7-(i2^tienilacetilamino)-cefaloszporánsavat kapunk, aimelynék olvadáspontja 160—160,5 C°. [cr]iD = +50° (c = l,03 aoetonitrilben), infra- 5 vörös-abszorpciós sávok (káliusmbromid) a következő értékeken: 3,10 ,«, 5,65 .«, 5,75 /i, 6,05 /J és 6,55 /*. Ibolyán túli abszorpciós sávok (etanolban) Amax= 239 in/* (£=13 600) és 262 m.« (s = 7750). 10 B példa: 0,017 g 3-dezacetiloximetil-3-formil-7-[D-3- 15 ^(karbo-,2,!2,2-triklóretoxi)-5-,(i2,2,2-triklóretoxikarbonilammo)-valerilaimino]-izocefaloszporánsav-2,2,2-«triklóretilíésztert 0,2 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0,1 ml 0,18 mólos diborán tetrahidrofurános oldatát adjuk. 10 20 perces állás után egy csepp vizet adunk a reakcióelegyhez és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Mivel az így végzett redukció nem megy végbe teljesen, ezt még kétszer megismételjük, amikoris mindenkor 0,17 ml diborános 25 oldatot alkalmazunk. Csökkentett nyomáson való bepárlás után nyert (XXX) képletű 7-[D-5-(karbo-2,;2,2-triklóretoxi)-5H(2,2,2-triklőretoxikarboniIamino)-valerilamino]-dezacetil-izoeefaloszporánsaiv-2,2;2-triklóretiIészter nyerstermé- 30 ket 10 csepp ecetsavanihidridben és 5 csepp piridiniben oldjuk. Ezt' az oldatot 4 óra hosszat állni hagyjuk, majd a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljük. A bepárlási maradékot 1 g szilikagélen kromatografáljuk, ami- 35 kőris először 10 ml benzollal, majd 5 ml 4:1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel több frakciót eluálunk. A 4. és 5. frakciót egyenként néhány csepp benzolban felvesszük és a szuszpenziókat vattadugón szűrjük, végül nitrogén- 40 atmoszférában bepároljuk. Az 5. frakcióból szirupszerű terméket nyerünk, amely kismenynyiségű 70%-os vizes etanolból beoltásra és kapargatásra kikristályosodik. Az így kapott (XXXI) képletű 7^[D-5-(karboi2,2,2-triklóret- 45 oxi)-5-^2,2,2-triklóretoxikaribonilamino)-valerilammo]-izacefalaszporánsav-2,2,2-triklóretilészter olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 111—114 C°. [a]0 20 = +220° (c = 1,01 kloroformban), infravörös-abszorpciós sávok (me- 50 tilénkloridban) a következő értékeken: 2,95 fi, 5,72 ,«, 5,80 n, 5,97 p, 6,35 ß és 6,7 u. Ibolyántúli-abszorpciós sávok (etanolban) k„-,ax = 250 mju. (£ = 8900). 55 0,2 g 7j[D-5n(karbo-.2,2,2-triklóretoxi)-5-(2! 2 ; 2--triklóretoxi-karbonilamino)-valerilamino]-izocefaloszporánsav42,2,2~triklóretilészter 3 ml piridinben frissen elkészített oldatát 4 napig 20 C°-on állni hagyjuk. Az oldatot háromszor 60 3—3 ml toluol hozzáadásával szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 600 ml 4 : 1 arányú és 100 ml 3:1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel eluáljuk és mindenkor 30 ml-es frakciókat választunk le. A 12—14. frakciókból gft nyerjük a tiszta (XXXII) képletű 7-[D-5-(karbo-2,2,2M;riklóretoxi)-5-<(2,2,2-triklóretoxi-karbonilamino)-valerilamino]-cefaloszporánsav-2,2,2-triklóretilésztert. A termék olvadáspontja széntetrakloridból való átkristályosítás után 157—159 C°. [a]Dw = +40° (c = 0,76 kloroformban). Infravörös-abszorpciós sávok (metilénkloridban) a következő értékeken: 2,95 >, 5,63 .«, 5,76 ju, 5,95 f, 6,1 « és 6,7 p. Ibolyántúli-abszorpciós sávok (etanolban) lmax = 266 m/<, («=8600). 0,3 g 7-[D-5-(karbo-2,2,2-triklóretoxi)-5-i(i2,2,-2-triklóretoxi-karbonilamino)-valerilamino]-cefaloszporánsav-.2j2,2-triklóretil'észtert 7,2 ml 90-%-os ecetsavban feloldunk és az oldathoz részletekben 1,8 g cinkport adagolunk. A reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Centrifugálás után a felső rétegű átlátszó oldatot bepároljuk, a maradékot 0,5 ml vízben oldjuk és 2 ' g ionoserélőt tartalmazó oszlopon (Amberlite IR 45, acetátforma) szűrjük. Az oszlopot 20 ml vízzel mossuk és a szűrletet 5 g további ioncserélő készítményt (Dowex 50 XI2) tartalmazó oszlopon átengedjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyerstermékből a (XXXIII) képletű cefaloszporin C-t nyerjük ki, amely víz-aceton-elegyből való átkristályosítás után 173—175 C°-on elbomlik. Infravörös-abszorpciós sávok (paraffinolajban) a következő értékeken: 2,94 /A, 3,06 ,«, 5,77 M, 6,05 fi, 6,29 P, 6,57 JX, 7,17 /«,, 7,36 fi és 7,61 ,«. A nyersterméket ismert módon báriumsóján keresztül izoláljuk és tisztítjuk. A tisztított termék a következő papírkromatográfiás rendszerekben: n-ibutanol : ecetsav : víz (5:1: 4), n-propanol : etilacetát : víz (7:1:2) és n-propanol : víz (7:1) a fermentációs úton nyert cefaloszporin C-vel azonosnak mutatkozott. A 7-[D-5-(kanbo-2,2y 2-triklóretoxi)-5-(2,2,2-triklóretoxi-karbonilamino)-ívalerilaminoi]-cefaloszporánsav^^^-triklóretiMszter fentiekben cinkkel 90%-os ecetsavban végzett redukcióját előnyösen 0 C°-on is lefolytathatjuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 7-amino-3-dezacetiloximetil-3-formil-izooafaloszporánsav származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 4,4-diszubsztituált-3-acil4a-diformilmetil-2-oxo-l-azetidino-([3,2-d]-tiaziolidin^metánkarbonsavésztert valamely savas reagenssel kezelünk és így az öttagú gyűrűt felhasítjuk és egy új hattagú kén-nitrogén-heteroaitomokat tartalmazó gyűrűt képzünk és/vagy, adott esetben, valamely előállított vegyület meglevő szubsztituensét másik szubsztituenssé átalakítjuk és/vagy kívánt esetben, a kapott izomer keveréket az egyes izomerekké szétválasztjuk. (Elsőbbség: 1965. december 9.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oly ki-10
