159390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetiloximetil-3-formil-izocefalosporánsav származékok előállítására
159390 17 18 A 10—16 frakciókat (szennyezett B-addukt) ellenáramú megosztással 6,8 pH-értékű foszfátpUffer felhasználásával 13 lépésben tisztítjuk, amikoris állandó fázisként mindenkor 40 ml 1 : 1 arányú benzol-éter-alegyet, mozgófázisként pedig 40 ml puffert alkalmazunk/ A vizes fázist mindegyik műveletben citramsavval megsavanyítjuk, metüérikloriddal extraháljuk és a metilénklorddos kivonatot az éter-benzal-oldattal egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. A 6—12 lépésből a tiszta 3-tercier-butiloxikarbonil-iű:-diformilmetil-4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinil-|[3,'2-d]-tiazolidin-ecetsav-i2,2j2-triklóretilészter B-izomerjét kapjuk. A termék infravörös-abszorpciós spektruma (metilénlkloridban) a következő értékéken sávot mutat: 3,12 fi (széles), 3,5 fi (széles), 5,65 (i (vállképződés), 5,7 fi, 5,88 fi, 6,02 fi és 6,15 fi. [cr]D'=—188° ± 1° (c=0,72 kloroformban). A 3-tercier-butiloxikarbonilia-diformil-4,4-dimetil-i2l -oxoHl-azetidiinil-i[3,!2,-d]-tiazolidin-ecetsav-2,:2,2-triíklór-etilószter A izomerjét a 20—37 frakciókból tiszta formában nyerhetjük ki. Ez utóhbi termék infravörös-abszorpciós sávokat mutat (ímetilénkloridban) a következő értékeken: 3,2 fi (széles), 3,5 fi (széles), 5,65 « (vállképződés), 5,7 u, 5,9 fi, 6,06 p. és 6,25 fi. [.ff]D = —1.22° ± 2° (c=0,46 kloroformban). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket pl. a következő módon feldolgozhatjuk: A példa: 0,07 g 3-dezaoetiloximetil-3-i£ormil-7-í(2-tienilacetilamino)-izoeefaloszporánsav-2,2,2-triklóretilésztert 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 1,35 ml 0,18 mólos diborán tetrahidrofurános oldatát adjuk. Ez utóbbi oldatot Freeguard et al., Ohem. und Ind. 1965, 471. oldalon ismertettek szerint állítjuk elő. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 10 percig állni hagyjuk, majd 0,5 ml vizet adunk hozzá és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon szilárd maradékként bórsav és egy üvegszerű-anyag keverékét nyerjük, amely a (XXVI) képletű 7-(2-tienilacetilamino)-dezacetil-izocefaloszporánsav-?2,2,12-triklóretilésztert tartalmazza. A metiliénkloridban oldható frakció infravörös-abszorpciós spektrumában a következő értékeken sávok mutathatók ki: 2,65 t i, 2,95 ,«, 5,65 fi, kb. 5,7 fi és 6,0 fi, A fentiékben kapott keveréket 2 ml ecetsavanihidrid és 1 ml piridin elegyében oldjuk, az oldatot 5 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert 60 C°-on csökkenttett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kevés toluolban felvesszük és az oldószert ismét lepároljuk abból a célból, hogy az illékony alkatrészek teljes mértékű eltávolítá-10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 sát érjük el. A maradékot 10 ml metilénkloriddal extraháljuk, az oldhatatlan maradékot leszűrjük és a szűrletet, továbbá a mosófolyadékokat csökkentett nyomáson bepároljük. A nyert sárga üvegszerű tenmék vékonyréteg-kroimatögramjában (szilikagéllemez, 1:1 arányú benzol-etilacetát-elegy) a poláros szennyezőkön kívül csak egy folt mutatható ki, R/ = = 0,6. A terméket 5 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk (az pszlopot benzollal alakítjuk ki, oszlopméret: 100 X 12 cm), és minden esetben 10 ml-es frakciókat választunk le. A 10 ml benzol és 10 ml 3 : 1 arányú benzol-etilacetát-oldószereleggyel nyert frakciókat elöntjük. A következő három 10—10 ml-es frakcióval, amelyet 3 : 1 arányú benzol-etilacstát-eleggyel eluálunk, kapjuk a tiszta (XXVII) képletű 7-(tienilacetilamino)-izocefaloszporánsav-2,2,2-triklóretilésztert. A terméket a 4. és 5. frakcióból 0,5 ml vízmentes etanollal átkristályosítjuk. Olvadáspont 102 C°. [a]D = +320J (c=l,01 klór of ormiban). Infravörös-abszorpciós sávok (metilénkloridban) a következő értékeken: 2,95 fi, 5,65 ft, 5,7 fi, 5,75 n, 5,96 i», 6,2 i« (vállképződés), 6,7 fi, 7,3 fi, 7,65 fi, 8,25 p (erős), 8,75 fi és 9,75 fi. 0,0446 g 7-(2^tiemlacetilamino)-izocefaloszporánsav-i2,2j2-triklóretilésztert 7 ml piridiniben oldunk és az oldatot 3 napig állni hagyjuk (konstans optikai forgatóképesség [la]o = 249° ± ±1°). A reakcióelegyet többízben mindenkor toluol hozzáadása közben, csökkentett nyomáson bepároljuk. A vékonyréteg krotmatográfia és magrezonancia spektrumok alapján kapott termék 24 : 76 aranyban a (XXVIII) képletű 7--(í2-tienilacétilamino)-cefaloszporá,nsav^2,2,i2-triklóretilészter és a 7-(2^tienilacetitamino)-izocefaloszporánsav-J2,2v2-triklóretilészter keveréke. Ezt a keveréket 3,5 g tisztított szilikagélen végzett kroimatograifálással szétválasztjuk, amikoris 70 ml 9 : 1 arányú benzol-?etilacetát-elegygyel és 20 ml 3 :1 arányú benzil^etilacetát-eleggyel eluálunk, továbbá 5 ml-es frakciókat leválasztunk. A kívánt 7-i(2-tienilacetilamino)-cefaloszporánsav-2,2,2-trMóretillésztert az 5—9 frakciókból nyerjük. A termék olvadáspontja kevés benzolból végzett kétszeres átkristályosítás után 120—123 C°. No"^ +14p ±2° (c = = 0,95 kloroformban). Inifravörös-abszorpciós sávok (metilénkloridban) a következő értékeken: 2,95 fi, 5,77 P, 5,93 fi és 6,70 fi. :: 0,1 g 7-(2Htienilacetilamii no)-1 cefaloszporá l nsav-2,2,2-triklóretilésztert 1,8 ml 90%-os vizes ecetsavban oldunk, majd az oldathoz 30 perc leforgása alatt több részletben 0,4 g cinkport adunk. A reakciókeveré'ket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd centrifugáljuk. Az átlátszó oldatot többször toluol hozzáadása közben bepároljuk. A maradékot 5 ml vízzel és 25 ml toluollal rázzuk, majd 2 n sósavat csepegtetünk hozzá, amíg a vizes fázis 2 pH-értékű lesz. A szerves fázist háromszoros telített konyhasóoldattal való mosás, majd szárítás után be-9
