159390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetiloximetil-3-formil-izocefalosporánsav származékok előállítására

15 159390 16 kívánt termék 15—30 mp alatt sárga olaj formájában desztillál át. Az átdesztillált anyag lehűtésre nyúlós folyós állapotot vesz fel. A termék magrezonancia-spektruma (széntetrakloridban) a következő értékeken jelez: 4,82 ppm. (2H), 7,07 ppm, (1H), 9,92 ppm. (1H) és 10,44 ppm. (1H). Az infravörös-aibszorpciós spektrum (széntetrakloridban) a következő értékeken mutat sávot: 3,70 /x, 5,75 ix, 5,98 ,«, 6,15,", 7,35 LX, 8,50 [i, 9,70 n és 10,70 M-. Ibolyántúli-abszorpciós spektrum (ciklohexánban) )-max== 234 m/x. Két párhuzamosan kapcsolt berendezésben az alábbi reakciót folytatjuk le: 400 ml gyengén forrásban tartott n-oktánhoz 60 perc leforgása alatt keverés közben nitrogéttatmoszférában 6 g S^-diformil-almasav^^^triklóretilészter 100 ml 1,2-dimetoxietánfoan képzett oldatát csepegtetjük, egyidejűleg pedig desztillálófeltéten keresztül 240 ml oldószerkeveréket ledesztillálunk. Lehűtés után a levegő nedvességének kizárása közben szűrünk és a 3,3-diforimil-akriisavH2,l

2,i2-triklóretilésztert tartalmazó szűrletet 1 g 3-tercier-butiloxikaribonil-4,4-dimetil-azetidinil-i[3,2^d]-tiazolidin-i2-oninal elkeverjük. A, reakciákeveréket ezután 9 óra hosszat 110 C°-on melegítjük, majd vízlégszivattyúval elérhető vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml benzollal extraháljuk. A két reakcióedényből nyert benzoics kivonatokat egyesítjük, és ötször 75—75 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatokat egyszer benzollal kirázzuk és a szerves fázisokat egyesítjük. Ezek főként a polimer kiindulóanyagot tartalmazzak. A nátriumnidrogénkarbonátos kivonatokat metilénklorid hozzáadása után citromsavval kb. 5 pH értékre savanyítjuk. A szerves fázisból a (XXV) képletű nyers 3-tercier-*butiloxikarbonil-ct-difonmilmetil-4,4-diimetil-i2-oxo-l-azetidinil-{3,2-d]-tiazolidin-eeetsav-<2,2,!2-triklóretilésztert kinyerjük. A nyerstermékből 1,158 g-ot 45 g savval mosott szilikagélen kromatograMlunk. 10% etilacetátot tartalmazó benzollal való frakcionált eluálás útján először az amorf B-izoimert nyerjük. A termék infravörös-abszorpciós sávokat mutat (metilénkloridban) a következő értékeken: 5,7 n, 5,8 ju, (széles), 5,85 fi, 6,0 n, 6,12 ß és 11,75 ix (széles). Az oszlopról ezután az A és B izomert tartalmazó, főként azonban A izomerből álló keveréket eluáljuk, majd 85 : 15 arányú benzol-etilaoetát-eleggyel csaknem tiszta A-izomert, ezt követően tiszta amorf A-izomert eluálunk. [u]D = —102° ± i2° (c = 0,460 kloroformban). Infravörös abszorpciós sávok (metilénkloridban): 5,75 it, 5,8 fx (széles), 5,9 n, 6,05 n, 6,25 P és 12,15 p- (széles). Az utóbbi 75 : 25 arányú fenti oídószereleggyel teljesen lemossuk az oszlopról. A kiindulóanyagot a következő módszerrel állíthatjuk elő: 12 g 3,3-diformil-tejsav-2,2,2-triklóretilésztert 200 ml l,i2r-dimetoxietánban oldunk, majd 30 perc leforgása alatt a kapott oldatot lassan 800 ml gyenge forrásban tartott oktánlhoz adagol-5 juk. Az oldaUba lassú áramban vízmentes nitrogéngázt vezetünk be és beadagolás közben 200 ml, a beadagolás után pedig 100 ml folyadékot ledesztillálunk. Az így kapott sárga oldatot hűtjük és szűrjük. A 3,3-diiformil-akrilsav-10 -2,2,2,-triklóretilésztert tartalmazó szűrlethez 2 g 3-tercier-butiloxikarbon,il-4,4-dimetilazetidinil-{3,2Hd]-tiazolidin-2-ont adunk és a keveréket 67,5 óra hosszat keverésben tartjuk. 15 A keverés után a reakciókeveréket 50 C°-on vízsugárszivattyúval elérhető vákuumban 300 ml össztérfogatra betöményítjük és 200 ml éterrel felhígítjuk. Az oldatot dekantáljük és ötször 100 ml telített-vizes nátriumhidrogénkar-20 bonát oldattal mossuk. Minden egyes kivonatrészietet 150 ml pentánnal mosunk, mimellett az összes vizes kivonathoz azonos szerves mosóoldatot használunk fel. A vizes fázisokat minden esetben 250 ml jéghideg metilénkloridba 25 azonnal bekeverjük és a képződött szuszpenziót szilárd citromsavval megsavanyítjukr A következő nátriumhidrogénkarbonát oldatokat mindig azonos szuszpenzióhoz adjuk és a szuszpenziót szilárd citromsavval azonnal megsava-30 nyitjuk. A szerves fázist leválasztjuk, a savas fázist kétszer 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. Ily módon „savas" terméket kapunk. 35 Az éter-oktán-oldatot a pentános oldattal egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, amikoris „semleges" terméket nyerünk. Az éter-oktán-oldat dekantálása után nyert gumiszerű anyagot 250 ml metilénkloridban fel-40 oldjuk és ötször 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljük. A képződő öt vizes kivonat mindegyikét citromsavval megsavanyítjuk és az előbíb leírt módon „savas" termékké feldolgozzuk. A metilénkiuridos olda-45 tot megszárítjuk, amikoris további mennyiségű „semleges" terméket nyerünk. Az egyesített „savas" terméket 110 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. 50 Frakció Oldószer Térfogat Eluátum ml g 1— 3 97 : 3 benzol-etilacetát 900 0,055 4— 9 9 : 1 benzol-etilacetát 1800 0,110 10—16 9 : 1 benzol-etilacetát 2100 0,554 17—19 9 : 1 benzol-etilaoetát 900 0,105 20—30 9 : 1 benzol-etilacetát 3300 0,283 31—37 85 ; :15 arányú benzol-etil acetát 2100 0,í52 8