159390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetiloximetil-3-formil-izocefalosporánsav származékok előállítására
9 159390 10 5. példa: A következőkben leírt eljárással nyert N-2,2,2-triklór~etoxikarbonil-D^a-amino-adipinsav-diklorid metilénkloridos oldatához hűtés és keverés közben 20 perc leforgása alatt 0,065 g 7-amino-3-dezaoetiloxietil-3-formil-izocefaloszporánsav-^a^-triklóre'tilésztert adunk 2 ml metilénklorid és 0,015 ml piridin keverékében. A rea'kciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 ml metilénklorid, 0,014 ml piridin és 0,025 ml 2,2,12-triklórétanol keverékével reagáltatjuk. 16 óra hosszat tartó állás után a reakciőkeverékét metilénkloriddal hígítjuk, a szerves fázist telített nátriumhidrogénka-rbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk végül szárazra bepároljuk. A kapott nyersterméket 6 g tisztított szilikagálen kromatografáljuk, 85:15—80:20 arányú benzol-etilacetáteleggyel a (XIX) képletű 3-dezacetiloxrmetil-3--formil-7-[D-5-(karbo-2.,2,.2-diklóretoxi)-5-(:2,!2,2--triklóetoxikarbonil-amino)-(valerilamino]-izocefaloszporánsav-2y2,2-triklóretilészter és a (XX) képletű 3-dezacetiloximetil-3-formil-7-[D-5-(karboJ2,2,2-triklóretoxi)-J2-(2,2,;2-triklóretoxi-karibonilamino)-valerilamino]-izooefaloszporánsav^2,í2,-2-triklóretilészter izomereket egymástól szétválasztva eluálhatjuk. Mindkét termék csaknem színtelen olaj és infravörös-abszorpciós spektruma (metilénkloridban) a következő értékeken jellegzetes sávot mutat: 2,95 ,«, 5,02 ß, 5,80 fi, 6,00 jx,, 6,37 fi és 6,70 M. 60:40 arányú benzoietilacétát-eleggyel kis mennyiségű (XXI) képletű poláros vegyületet éluálhátunk. A példában felhasznált kiindulóanyagot a következőképpen készítjük: 270 g folyékony foszgénhez —30 C°-on 194 ml 2,2,2-triklóretanolt adunk anélkül, hogy reakció bekövetkeznék. A reakciókeveréket az előző hőmérsékleten 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd —40 C°-on 162 ml piridint becsepegtetünk, amelynek következményeképpen piridinhidrogénklorid azonnali kiválása megkezdődik. Rövid idővel a piridin beadagolásának befejezése előtt a reakciókeverék 30 nap leforgása alatt —30 C°-ról + 35 C°-ra felmelegszik. A reakciót ezután úgy folytatjuk, hogy a reakcióedényt aceton és szárazjég keverékébe helyezzük. A reakciókeveréket ezután nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat az előző hűtőkeverékben, majd 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverésben tartjuk. A színtelen kristályok leszűrése után azokat 1500 ml vízmentes éterrel mossuk és a zavaros szerves oldatot kb. 2—3 om vastag magnéziumszulfát rétegen szűrjük, csökkentett nyomáson betöményítjük és desztilláljuk. Ily módon klór-szénsav-2,2,i2--trlklór-etilésztert nyerünk, amelynek forrpontja 9-10Hgmm-en 52—53 C°. 1,51 g D-a-amino-adipinsav 20 ml 2 n nátriumihidroxidban való oldatához élénk keverés közben először 4 g 2,12,2-triklóretoxikarbonilkloridot, majd 40 perc letelte után további 2 g előző terméket adunk. 20 perc után az oldat pH-értéke kb, 8, aimikoris 6 ml 2 n nátriumhidroxidot adagolunk és a keveréket 20 perc után kétszer 50—50 ml éterrel extra-5 háljuk, A vizes oldatot 6 n sósavval megsavanyítjuk, majd vízlégszivattyúval elérhető Vákuumban kb. 50 ml térfogatra betöményítjük, amikoris a reakciótermék egy része kiválik. Ez utóbbit etilaoétáttal extraháljuk. Szá-10 rítás és az oldószer lepárlása után nyert maradékot metilénkloriddal eldörzsöljük és a folyékony fázist leszívatjuk. A kapott NJ 2,2,2--triklóretoxikarbonil-D-ia-aminoadiipinsav olvadáspontja 137,5 CQ . [ct]D 20 = —8° (c = 1,03, 15 1 n vizes nátriurnhidroxidban). 0,156 g foszforpentaklorid 1 ml vízmentes éterben képezett szuszpenziójához 0,0845 g N~2,2,2-triklórefcoxikaiibQnil-D-.2-aminoadipinsavat 20 adunk. A keverékét 15 percig szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd szárazra bepároljuk. Ily módon a nyers N-2,[2,2-triklóretoxil karbonil-D-i^-aminoadipinsav-dikloridot nyerjük, amelyet 0,01 Hgmm-en szárítunk és 2 ml metilén-25 kloridban feloldjuk. 6. példa: 30 0,0477 g 7-ammo-3-dezacetiloximetil-3-fonmil-izoeaf ailoszporánsav-Ű^a-triklórétilészter (1. példa) és 0,034 g N-i2,2,2-triklóretoxikarbonil-D-a-aminoadipinsav (5. példa) 1 ml tetrahidroifuránban képezett keverékéhez 0,02il g diciklo-35 hexilkanbodiimidet adunk. 75 perc eltelte után a kapott N,N'-diciklohexilkarbamídot leszűrjük, majd éterrel és ímetiflénkloriddal mossuk. A szűrletet bepáróljuk. A kapott maradék intravörösabszorpciós sptkeruma (metilénkloridban) a kö-40 vetkező értékeken mutat sávot: 2,95 fi, 3,0 ,«, 5,65—5,8 M, 6,0 f*, 6,20 /t, 6,37 /x, 6,68 p,, 7,35 /', 8,3 fi és 8,7 v. Ezt a (XXII) képletű 3-dezacetíloximetil-3-(formil-7-i[D-5-karboxÍH5-i(2,!2,:2-triklóretoxikarbonilamino)-valerilamino]-izocefaloszpo-45 ránsavJ2,l2,2^triklóretí'lésztert tartalmazó maradékot 1 ml metilénkloridban felvesszük, majd 0,038 g 2,2,2-triklóretanolt, 0,007 g piridínt és 0,0223 g diciklohexükarbodiimidet adunk hozzá. 18 óra hosiszat tartó állás után a metilén-50 kloridot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 2 ml benzolban felvesszük. Az oldhatatianiul maradt N,N'-diciklohexilkarbamidot leszűrjük és benzollal utánmossuk. A szűrletet ismét szűrésnek vetjük alá, az utáng5 mosófolyadékkal egyesítjük és csökkentett nyomáson való bepárlással 10 ml össztérfogatra állítjuk be. Az oldatot 10 ml telített-vizes nátriumhidrogénikanboniát oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson újból bepároljuk. Az üvegszerű sárgás anyagot 8 g szilikagélen krom'atografáljuk. A kramotografáló oszlopot benzollal alakítjuk ki és 10 ml-es frakoió-65 kat választunk le. A 10 ml benzollal, 40 ml 5
