159390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetiloximetil-3-formil-izocefalosporánsav származékok előállítására
11 159390 12 9:1 arányú benzol-etilaeetát-éleggyel és 10 ml 3:1 arányú benzol-etil acetát-eleggy el eluált frakciókat elöritjük. A következő 30 ml 3:1 arányú benzöl-etilacetát-eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük. Ezekben tálálható a ki- 5 vánt 3-dezacetiloximetil-3-formil-7-i[D-5-(karboxi-,2,i 2, 1 2-triklóretoxi)-)2^(2,í2,[2-, triklóretoxi-karbonilaimino)jvalerilamino]-izocefaloszporánsav-2,2,-2-triklóretiilészter. A következő hasonló oldószerelaggyel eluált 10 ml-es frakció a két szer- io kezeti izomer keverékét tartalmazza, míg a következő 40 ml 3:1 arányú benzol-jetilacétáteleggyel eluált frakciókat egyesítjük és kevés benzollal felvesszük. Kis mennyiségű N,N'-diciklohexükarbamid kiszűrése után a benzolos 15 oldatot bepároljuk és így 3-dezacetiloximetil-3-^formil-7HfD-5-i(kiar;bo-j2,2,2:-triklóretoxi)-5-(2,2,-2-triklóretoxikarbonilaimino)-valerilamino]-izocefaloszporán'S'avJ 2,l2,i2-triklórétilésztert nyerjük, amely további tisztítás nélkül feldolgozható. 20 nyerjük, amelyet rögtön földolgozunk. A termék ibolyántúli-abszorpciós spektruma (95%os etanolban) lmax = 294 m/*. 0,104 g fenti terméket 30 ml vízmentes benzolban oldunk és az oldathoz keverés közben 1,4 ml, ml-ként 0,03126 g piridint tartalmazó benzolt, majd 2,54 ml, ml-ként 0,02168 g 2--tienilecetsavkloridot tartalmazó benzolt adunk. A keveréket 16 óra hosszat keverésben tartjuk, majd szűrjük, a szűrletet pedig melegítés nélkül 2 ml térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 10 ml telített-vizes nátriumhidrogénfcarfoonát oldatot és 30 ml benzolt adunk. A szerves fázist telített-vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telített-vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyfoől átkristályosítjuk, amikoris a 3-dezacejiloximetil-3-formil-7-'(2-tienilaoetil, amino)-izocefaloszppránsav-i2,2,i2-triklóretilészterének C 1 izomerjét nyerjük. A termék olvadáspontja 131—135 C°. 7. példa: 0,054 g 3-dezacetil'oxiimetil-3-formil-7-(2-tie- 25 nilacetilamino)-izocefaloszporánsav-2,2,2-triklóretiiésztert (3. példa szerinti nem kristályosítható C termék) 1 hónapos állás után a 3. példa szerinti módon mégegyszer 3 g szilikagélen kromatografálunk és 9:1 arányú benzol-etilace- g0 tát eleggyel eluálunk. Ily módon kristályos formában a 3-dezacetil-oximetil-3-íormil-7-(2--tienilacetilamino)-izo<;ef'aloszporánsav-2,2,2-triklóretilészter C 1 izomerjét nyerjük, amely éter-metilénklorid^elegyiből tűs kristályok for- .í5 májában kikristályosodik. A termék olvadáspontja 133,5—135,5 C°. [a]D = +440° (c == = 0,1648 kloraformiban). A metilénkloridban mért infravörös-abszorpciós spektrum értékei és a vékonyréteg-kromatogram kifutási távol- 4 , sága (1:1 benzol:etilacetát rendszer) az 1. példa szerinti C termékkel azonos. 8. példa: 45 50 0,208 g 3-tercierJbutiloxikarbonil-i7-idif ormilmetil-4,4-dimetil-2-p'XO-l-azetidinil-i[3il2^d]-tiäzolidin-ecetsav-2,2,i2-trikílóretilészter B izomerjét 12,5 ml trifluoreeetsavban 2 óra hosszat keverjük, majd felmelegítés nélkül betöményítjük. A maradékot 10 mp alatt 4 ml vízzel kikeverjük, ehhez 5 ml metilénkloridot, majd 8 ml telített-vizes nátriumhidrogénkaríbonát oldatot, végül 40 ml további metilénkíloridot adunk. A vizes fázist további 40 ml metilénkloriddal mossuk, az egyesített szerves fázisokat pedig először 15 ml, majd 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, végül 10 ml telített-vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és felmelegítés nélkül betöményítjük. A maradékot 3 ml hexánnal trituráljuk és megszárítjuk. Ily módon a 7-ami, no-S-dezacetiloximetil-S-fiormil-izocefaloszporánsav-2,2,2-triklóretilészterének B 1 izomerjét es 60 A kristályosítási anyalűgot bepároljuk és a maradékot 1 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Frakció Oldószer Térfogat Eluátum ml mg 1—3 95:3 és 9:1 benzol-etilacetát 20 0,002 4—7 9:1 benzol-etilacetát 40 0,017 A 4^-7 frakciót metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítjuk, amikoris további mennyiségű C 1 izomert nyerünk, amelynek olvadáspontja 133—135 C°. A termék olvadáspontja metilénklo-rid-éter-eü egyből való átkristályosítás után 135—135,5 C°-ra emelkedik. [«]D = +485° ± ± 1° (c = 1,137 kloroformban). Infravörös-abszorpciós spektrum (metilénkloridban) a következő értékeken sávot mutat: 2,95 /t, 5,6 p., 5,65 ,« (vállképződés)* 6 ß és 6,35 p.. 9. példa: A 3-tercier-butiloxikarbonil-'-diformilmetil-4,4-dimetil-2.-oxo-l-azetidinil-[3,i2-d]-tiazolidiin-ecetsav-2,2y 2-triklóretilészter A izomerjét és 10 ml trifluorecetsavat a 8. példa szerint feldolgozunk. A 7-amino-3-dezacetiloximetil-3-formil-izocefaloszporánsav-S^a-triklóretilészter nyers A 1 izomerjét, amelynek ibolyántúli abszorpciós spektruma (95%K>S etanolban) kmax = = 294 m/x, 15 ml benzolban feloldjuk és 0,04 ml piridint, majd 2 ml 2-tiofén-ecetsavklorid benzolos oldatát adjuk hozzá (a benzolos oldat ml-ként 0,01555 g savkloridpt tartalmaz). A reakciökeveréket a 8. példa szerint feldolgozzuk é3 a nyers terméket 3,5 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. 6
