159390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetiloximetil-3-formil-izocefalosporánsav származékok előállítására
7 159390 8 szert csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml vízzel bb. 1 percig, majd 10 ml metilénkloriddal kikeverjük és a keverékhez telített vizes nátriumkarbonátoldatot és további 50 ml metilénikloridot adunk. A szerves fázisokat további 10 ml telített vizes nátriumihidrogénkarbonát oldattal, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriuimszulfáton megszárítjuk és melegítés nélkül csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a (XVII) kápletű 7-amino-3-dezacetiloxiimetil-3-^forimil-izocefaloszporánsav-2,2,i2-triklóretilésztert izomer keverék formájában nyerjük. A termék infravörös-abszorpciós sávokat mutat (metilénkloridban) 5,6 //,, 6 p. és 6,35 .<« értékeiken, ibolyántúli-abszorpciós sávok (etanolban) 1-max = 292 m/i (« = 13 600). A terméket további tisztítás nélkül acilezzük. Ha a tiszta A vagy B izomerből indulunk ki, akkor ugyancsak az izocefaloszporánsav származékok hasonló keverékét nyerjük. 2. példa: 0,063 g nyers 7^amino-3-dezacetiloximétil-3--formil-izocefalosapióránsaiv^ja^-triklóretilészter (amelyet a 3-tercier-(butiloxikarbonil-a-diforimilmétil-4,4-<iimetil-(2-oxo-l-azetidmil-:[3,2--d]-tiazolidin^-eoets! av-l2,2,2-triklórétilészter tiszta A izomer jenek gyűrűzárása útján állítottunk elő) 12 ml vízmentes benzolban képzett oldatához 4 ml benzolos oldatot adunk, amely ml-enként 0,00686 g piridint tartalmaz. Ezután 1,65 ml 2,-tienilecetsaivfelorid benzolos oldatát (amely ml-enként 0,02173 g savkloridot tartalmaz) adjuk hozzá. 16 óra hosszat tartó keverés után az oldószert a lelhető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, a maradékot telített vizes nátriumihidrogénkarbonátoldattal kikeverjük és metilénkloriddal kirázzuk. A kb. 25 ml szerves fázist telített-vizes nátriumkloridoldattal kimossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 4 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. 75 ml 9 : 1 arányú benzol-etilacetáteleggyel a C terméket nyerjük, amely a (XVIII) képletű 3-dezacetiloxi-metil-3-tformil-7^(2-tienilaoetilaminoJ-izocafaloszporánsav-S^a-triklóretilészternek felel meg. A termék éter-metilénklorid-elegyből lemezes kristályok formájában spontán kristályosodik. A termék olvadáspontja 155—157 C°. [a]D = +342° ± 11° (c — 0,091 kloroformban). Infravörös-abszorpciós sávok (metilénkloridban) a következő értékeken: 2,95 H, 5,675 fi (széles), 6,025 ju, 6,35 v és 6,7 fi Ibolyántúli abszorpciós sávok (etanolban): 238 m« és 290,5 mjytt-További 40 ml 9:1 arányú benzol-etilacetáteleggyel további mennyiségben csaknem tiszta C termékét nyerünk ki, és pótlólagosan 20 ml azonos oldószereleggyel a C és az ezzel szerkezeti izomer D termékek keverékét eluáljuk. Végül 25 ml 4:1 arányú benzol-etilacetáteleggyel egy csaknem tiszta 3-dezacetiloximetil-3-formil-7-(2-tienilacetilamino)-izoceialoszporánsav-2,2,:2-triklóretilészter szerkezeti izomer-5 jét eluálhatjuk. A szerkezeti izomer D infravörös-abszorpciós sávokat mutat (metilénikloridban) a következő értékeken: 5,65 ,« (gyengébb mint a C terméknél), 6 ß, 6,2 p (C terméknél ez a sáv hiányzik) és 6,35 /*. Ibolyántúli-ab-10 szorpciós sávok (etanolban) l-ma x = 239 m^ és 300 m/x. 3. ^ példa: 15 0,343 g 7-ammo-3-dezacetiloximetil-3^formil-izocefaloszporánsav-i2,2,i2-triklóretilészter (amelyet S-tercier-ibutiloxikarbonil^a-diformiämetil-4,4-dímetil-2-oxo-l -azétidinil-[3,2-<l] -tiazolidin-20 -ecetsav-2,2,2-triklóretilészter A és D izomer keverékeiből gyűrűzárással állítottunk elő) 70 ml vízmentes benzolban képzett oldatát keverés közben 0,16 ml vízmentes piridinnel és 7,7 ml benzolos oldattal elkeverjük, amely utóbbi ben-25 zolos oldat ml-ként 0,0238 2-tienil-ecetsavkloridot tartalmaz. A reakciókeveréket 16 óra hoszszat keverésben tartjuk és a kivált, főként piridinhidrogénkloridból álló szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson be-30 pároljuk, a maradékot telített-vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal kikeverjük, majd 150 ml benzollal kirázzuk. A szerves fázist kétszer telített-vizes nátriumíhidrogénkanbonát oldattal és telített-vizes nátriumklorid oldattal mossuk, 35 megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 24 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. 450 ml 9 :1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel nem kristályos termék formájában a 3-d ezaoetiloximetil-3-f ormil-7-(2-tiemlacetil-40 amino)-izocafaloszporánisav^2,2,2-triklóretilésztert (C termék) eluáljuk, 180 ml előbbivel azonos oldószereleggyel a C terméket és a szerkezeti izomer D termék keverékét, 100 ml előbbivel azonos oldószereleggyel főként szerkezeti izo-45 mer D terméket, Végül 150 ml 4 : 1 arányú benzol-etilaoetát-eleggyel csaknem tiszta szerkezeti izomer D terméket nyerjük. 50 4. példa: 0,5 g 3-dezacetil-3-formil-7-(2-tienllacetilamino)-izocefaloszporángav-2,2,2-jtriklórétilésztert 10 55 ml ecetsav és 3 ml víz elégyével oldunk, ehhez frissen elkészített nedves króm-II-aoetátot adunk és a. keveréket széndioxid atmoszférában 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 100 ml éter és 80 ml víz eleggyel való felhígítás után a keveréket szűrjük, a vizes fázist leválasztjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat háromszor 60—60 ml vízzel mossuk. A vízmentes éteres oldatokból bepárlás után a megfelelő savat nyerjük nyers-85 termék formájában. 4
