159377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szintetikus penicillin előállítására

159377 6 oxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát stb. A bázist az acilezőszerre számolva általában 1—3 mól mennyiségben alkalmazzuk. Az acilezési reakciónál bármely olyan oldószer alkalmazható, mely a reakció lezajlását nem akadályozza, ilyen oldószerre példaként a vizet, dioxánt, acetont, dimetilformamidot, tetrahidrofuránt, kloroformot, diklóretilént, toluolt, benzolt, vagy ezen oldószerek egymással képezett elegyét említhetjük meg. Ha az acilezési reakciót valamely szilil-származék segítségével valósítjuk meg, akkor előnyösen valamely közömbös oldószert használunk, így például étert, dioxánt, benzolt, tetrahidrofuránt, kloroformot. A 6-amino-penicillánsav szililezett származéka és az aellezőszer reakciójában keletkezett acilezett származék hidrolízisét vagy alkoholízisét úgy valósitíhatjuk meg, hogy az acilezési terméket vízzel vagy valamely rövid szénláncú alifás alkohollal (például metanollal, etanollal stb.) többször kezeljük. A kezelés eredményeképp az (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakció lezajlása után a találmány szerinti eljárás végtermékét a reakcióelegyből valamely önmagában ismeretes módszerrel különíthetjük el. Az elkülönített terméket adott esetben valamely hagyományos, önmagában ismert módszerrel tisztíthatjuk meg, például átkristályosítással vagy kromatografálással. Az (I) általános képletű penicillinekre jellemző, hogy legalább két savas kémhatású csoporttal, a karboxil- és szulfo csoporttal ren.-* delkeznek. Mivel e csoportok savassága különböző, a szóbanforgó vegyületből savanyú vagy semleges só készíthető. 10 15 20 25 30 A találmány szerinti eljárás végtermékét általában szabad sav vagy só formájában különíthetjük el. Az elkülönített sót adott esetben 35 hagyományos cserebomlási reakcióban más sóvá alakíthatjuk. 40 45 Az olyan (I) általános képletű penicillinszármazékokban, amelyekben 1^ valamely R2-„től különböző csoportot jelent, az c-szénatom asszimetrikus, s így a vegyület két optikai izomer formájában létezhet. A találmány tárgyát képező eljárás ezekben az esetekben mind a tiszta izomerek, mind pedig az izoiméirek elegyének előállítására vonatkozik. Ha a kapott acilezési termék az izomérek elegye, akkor ezt az elegyet adott esetben kromatográfiás úton vagy átlkristályosítással valamely önmagában ismert módszer segítségével rezolválva a terméket optikailag aktív izomerekre választhatjuk szét. Megtehetjük azonban azt is, hogy valamely rezolvált (II) általános képletű karbonsavból előállított optikailag aktív acilezőszert alkalmazunk az acilezési reakcióban. A karbonsav rezolválását valamely önmagában ismert hagyományos módszerrel valósííhajuk meg, így például a karbonsav valamely optikailag aktív bázissal képezett sójának álkristályosításával. Optikailag aktív bázisként például brucint vagy kinint használhatunk. Mint a fentiekben röviden említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható új penicillin-származékok Gram-negatív baktériumokkal vagy penicillin-G rezisztens törzsekkel, továbbá a közönséges Gram-negatív baktériumokkal szemben is hatásosak. Az alábbi vizsgálatban a találmány szerinti eljárással előák lítható együk vegyület, a D- és DL-ct-szulfo-benzil-penicillin (A) jellemző anitibakteriális hatását mutatjuk be. A táblázatiban feltüntettük az említett vegyület különböző baktériumokkal szem'beni minimális gátló koncentrációját (mikrográm/ml-ben megadva). A vegyület hatását az alábbi kereskedelmi forgalomban levő szintetikus penicillin-származékokkal hasonlítottuk össze: Ampicillin-nátriumsó (B) Hexacillin (C) Nafcillin-nátriumsó (D) Dicloxacillin-nátriumsó (E) Vizsgált penicillinfajta Optikai izomer D (A) DL (B) D(-) (C) (D) (E) Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Proteus vulgaris Proteus mprganii Proteus mirabilis Staiphyloccous aureus Bacilus subtilis Staphylococcus aureus (penicillin G-rezisz-tens törzs) Rezisztencia (%) Bacillus cereus által termelt penicillinázzal szemben* 10 20 100 100 100 100 20 20 20—50 100 100 100 1 2 5 20 100 100 2 5 100 50 >100 >100 0,5 2 5 20 >100 >100 0,5 2 <0,2 <0,2 <0,2 0,1 0,1 <0,2 <0ß 0,2 0,5 0,1 10 20 >100 100 <1 <1 66 57 76 90