159363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrobenzodiazepin-származékok előállítására
11 159363 12 3-fenil-5-nitro-indol-2-ka>nbonitril, 3-fenil-6- (vagy 4-) nitro-indal-ß-karbonitril, 3-fenil-7-nitro-indol-2-karbonitril, 3-(o-Mórfenil)-5-rútoo-indol-i2-%arbonitiril, S-ío-JbrómifenilJ-S-nitrö-iindol-a-karbonitril, 3-(o-fluorfenil)-5-ndtro-i(nd:olH2-!kairbomtril, 3-.(p-klórfenil)-5-nitro4ndol-2-karbo!nitril, 3-(m-klórfenil)-5-nitro-indol^2-kairbonitril. E) A (II) képletű 2-ammometil-indol-származékolk előállításai A (II) általános képletű 2-aminametilmdo'!származékok és sóik a (XI) képletű indol-2--karbonitril-szánmazékok redukálása útján állíthatók elő. Ez a redukció oly módon folytatható le, hogy a (XI) képletű indol-2-karbonitril^szánmazékot valamely oldószerben egy erre alkalmas redukálószerrel kezeljük. Olyan redűkálószert alkalmazunk, amely szelektíven képes a cián-<jsoportot aminometil-csoporttá redukálni, anélkül, hogy a nitrocsoportot és/vagy a halogénatomot is megtámadná. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható redukálószerek példáiként a bórhidridek, mint diborán, alumíniumbórhidrid, kalclumbórhidrid, nátrium-triimetoxibórhidrid, valamint a nátriumbórhidrid fémihalogenidekkel, mint alumíniumhalogenidékkel képezett komplexei említhetők. Különösen előnyös a diborán alkalmazása e célra. Ha diboránt használunk redukálószerként, ezt vagy gáz alakban vezetjük be a realkcióelegybe, vagy pedig a diboránt magában a reakcióelegyfoen hozzuk létre. így pl. lefolytatható a reakció nátriumbórhidridből és bártrifluaridból vagy higany(I)-kloridból a reakcióelegyben fejlesztett diboránnal. A diboránnal történő redukáláshoz előnyösen pl. éter, tetrahidrofurán, dioxán, „diglime" (dietilénglikol-dimetiléter) és hasonlók alkalmazhatók oldószerként. A reakciót általában a szobahőfok és az alkalmazott oldószer fonrpontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A reakció befejezése után a redukálószer feleslegét elbontjuk, pl. víz vagy valamely sav, mint sósav hozzá-1 adása útján. A (II) képletű 2-aminometilindolszármazékot só alakjában is kinyerhetjük, valamely szerves savval, pl. sósavval, brómhidrcgénisawal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy pedig valamely szerves savval, mint ecetsavval vagy hangyasavval való kezelés útján. A (II) képletű 2-atmiínometilindolszármazékok és sóik hipoglikémiás aktivitást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható (II) általános képletű 2-a'minometilindol-származékok példáiként az alábbiakat említhetjük: 2-aminametil-3-fenil-5-nitro-indol, 2-atminom, etil-3-fenil-6- (vagy 4-) nltro-indol, 2-amino; metil-3-fenil-7-nitro-indol, 2-aminometil-3-(o4dórfeml)-5-nitro-indol, 2-aminometil-3^(o-brómfenil)-5-nitro-indol, 2^aminometil-3-(o-fluorfenil)-5-nir tro-indol, 2-aminametil-3-(m-klórfenill)-5-nitro-indol, 2-aminametil-3-(p-klórfenil)-5-nitro-indol, 5 valamint ezek hidrokloridjai, hidrobromidjai, szulfátjai, foszfátjai és acetátjai. F) Az (I) képletű benzodiazepin^származékok 10 előállítása A találmány szerinti eljárás utolsó lépéseként az (I) képletű benzodiazepin-származéko-15 kat a (II) képletű 2-aminametilindol-származékokból vagy ezek sóiból állítjuk elő. Ezen eljárás kivitelezése oly módon történik, hogy a (II) általános képletnek megfelelő 2-20 -aminometilindol-származékot vagy ennek sóját valamely erre alkalmas oxidálószerrel, pl. ózonnal, hidrogénperoxiddal, valamely persavval (pl. perhangyasavval, perecetsavval vagy perfoenzoesavval), fcrómsavval vagy káliumper-25 manganáttal oxidáljuk. A fentemlített oxidálószerek azonban csupán példákul szolgálnak, a találmány köre egyáltalán nincs ezek alkalmazására korlátozva. A reakció szobahőfokon általában könnyen végbemegy. Egyes esetekben 30 előnyösebb lehet magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletek alkalmazása is. Az oxidálószerek sorában különösen előnyös a krómtrioxid. A reakció előnyösen valamely 35 oldószer jelenlétében folytatható le. Az oldószer megválasztása függ az alkalmazott oxidálószertől is; oldószerként; pl. víz, aceton, széntetraklorid, ecetsav, kénsav vagy bármely más, lényegileg a reagáló anyagok egyikével sein 40 reakcióba lépő oldószer alkalmazható. Az oxidálószert sztöchiometrikus vagy ezt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet szintén függ az alkalmazásra kerülő oxidálószertől. 45 Olyan esetekben, amikor oxidálószerkent krómtrioxidot alkalmazunk ecetsav jelenlétében, előnyös a krómtrioxidot a sztöchiometrikus mennyiséghez képest kétszeres vagy há-5Q romszoros mennyiségben alkalmazni és a reakciót szobahőfokon lefolytatni. A 2-aminometilindol-származékot vagy ennék sóját, mint hidrokloridját, mdrobromidját, szulfátját, nitrátját, acetátját stb. valamely oldószerben old-55 juk vagy szuszpendáljuk, azután keverés közben hozzáadjuk az oxidálószert. A reakció kb. 24 óra alatt általában végbemegy. Az (I) képletű benzodiazepin-származékot 60 valamely savval képezett addíciós só alakjában nyerhetjük, a megfelelő savval való kezelés útján; savként pl. szervetlen sav, mint sósav, kénsav vagy salétromsav, vagy pedig szerves sav, mint maleinsav, fumársav, borostyánikősav, 65 hangyasav vagy ecetsav kerülhet alkalmazásra. 6
