159331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alkilfenilketonok előállítására
159331 3 ezek a vegyületek az 1 570 087 lajstromszámú francia szabadalom tárgyai, és hasonló farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, mint amelyéket fentebb az I általános képletű alkilfenilketonokfa vonatkozóan megemlítettünk. Különösen előnyösen alkalmazhatók szívbántalmak kezelésére a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azok, amelyek I áltialános képletében R3 alkilcsoportot képvisel, és ezek közül is azok, amelyek képletében R3 izopropilcsoport, nevezetesen az 5--acetam;idon2'^(2-ihidroxi^3-iziopropilammo-propoxi)-.acetofenon, 2'-(2-hidroxi-3--izopropila! mino-propoxi)-5'^propionamidiopropiofenon és 5'-butiramido-2'-(2Hhidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-,aeetofenon, továbbá ezek nem-toxikus savaddiciós sói. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű epoxidot — ebben a képletben R1 és R 2 a fenti jelentésű — egy R 3 NH 2 általános képletű aminnal — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű — reagáltatunk iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy egy kevés szénatomos alkanolban (pl. metanolban vagy etanolban) 0 és 100 C° közötti hőmérsékleten. A II általános képletű epoxidok az epoxidok előállításának ismert módszerei szerint készíthetők, például epiklórhidrint vizes vagy iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy egy kevés szénatomos alkanolban (pl. etanolban), 0 és 100 C° közötti hőmérsékleten egy III általános képletű szubsztituált fenollal reagáltatva — ebben a képletben R1 és R2 a fenti jelentésű, és M hidrogénatomot vagy alkálifémaltomot jelent. Ha M hidrogénatomot képvisel, a röakciót lúgos kondenzálószer, például káliumkarbonát, nátriumhidroxid vagy nátriumetoxid jelenlétében hajtjuk végre. Olyan III általános képletű vegyületeket, amelyek képletében M alkálifétrnatomot jelent, a fenolok alkálifémszármazékai előállításának ismert módszerei szerint készíthetünk, például egy olyan III általános képletű vegyületet, amelynek képletében M hidrogénatomot .képvisel, kevés szénatomos alkanolos (pl. etanolos) oldatban egy alkálifémalkoxiddal (pl. nátriumetoxiddal) kezelünk. Olyan III általános képletű vegyületeket, amelyek képletében M hidrogénatomot jelent, ismert módszerek szerint állíthatunk elő, pé:dául egy IV általános képletű észtert — ebben a képletben R1 és R 2 a fenti jelentésű — egy katalizátorral, például alumíniumkloriddal, 130 és 180 C° között kezelve, előnyösen iners szerves oldószer, például 1,1,2,2-tetraklóretán jelenlétében. IV általános képletű vegyületek a p-alkanoilaminofenolok észterei előállításának ismert módszerei szerint készíthetők. Az I általános képletű vegyületek ismert módon átalakíthatók savaddipiós sóikká, például egy savat alkalmas oldószerben, például dietiléterben, az I általános képletű vegyüle-5 tekkel reagáltatva. A képződött slavaddiciós só, esetleg csak oldatának koncentrálása után, kicsapódik, és szűréssel vagy dekantálással elválasztható. Gyógyszerként az új' I általános képletű ve-10 gyületeket önmagukban vagy nem-toxikus savaddiciós sóik (vagyis az alkalmazott adagokban nem-toxikus anionoklat tartalmazó sok) alakjában alkalmazhatjuk. Ilyen szervetlen savakkal alkotott sók például a hidrokloridok, hidro-15 bromidok, foszfátok, szulfátok és nitrátok; szerves savakkal alkotott sók például az oxalátok, laktátok, tartarátok, acetátok, szalicilátok, cifrátok, propionátok, szukcinátök, fumarátok, maleátok, metilén-bisz-^/?-hidroxinaftoátok, gen-20 tizátok és D-di-p-toluil-tartarátok. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A homer sékletíi adatokat Celsius-fokokban adjuk 25 meg. 1. példa: 30 17 g 5'-acetamido-2'-i(2,3jepoxipropoxi)-acetofenon, 100 ml izopropilamiin és 100 ml száraz etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat melegítjük. Ezután a fölös izopropilarnint és az etanolt elűzzük, és a ma-35 radékot kloroformban oldjuk. Az oldatot híg sósavval ext'raháljuk, a savas kivonatot nátronlúggal meglúgosítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot könnyű benzinnel 40 kezeljük, és a kapott szilárd terméket etilacetátból átkristályosítva 5'-acetamido-2'-(2-hidroxi-i3-izopropilami:no-propoxi)-acetafenont kapunk 131—134° olvadásponttal. 45 A kiindulási anyagként használt 5'-aoetamido-2'-(2,3~epoxi-propoxi)-iacetafenon a következőképpen készül: 19,6 g 5'-aoetamido^2'-hidroxi^acetofenont 50 (készült M. Julia és M. Bailliarge szerint; Bull. Soc. chirn. France 1952, 639) feloldunk minimális mennyiségű száraz etanolban. Hozzáadunk 2,3 g nátriumból és etanolból készült nátriumetoxid oldatot, a eslapadékot szűrőre .. visszük, kevés száraz dietiléterrel mossuk, és vákuumexszikkátorban éjjelen át szárítjuk. Ezután a terméket Soxhlet készülékben éjjelen át 28,3 g epiklórhidrin etanollal készült, forrásban levő oldatával extraháljuk. A lehűlt oldathoz dietilétert adunk, a keletkezett nátriumkloridot kiszűrjük, és a szűredéket bepároljük. A maradékot benzollal extrahálva és a kivonatot bepárolva 5'-a:cetamido-2'-j(2,3-epoxipropoxi)-acetofenont kapunk 105—112° olvadás-65 ponttal. 60 S
