159327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
3 159327 4 amidban káliumkarbonát jelénlétében 100—ISO C°-on hevítjük. A reakció általában 2 óra alatt befejeződik. Az 5-ös szénatomon történő utólagos alkilezés a szokásos módon történhet. Erre a célra alkalmas például a megfelelő alkilhalogenidekkel vagy dialki'lszulfátdkkal savimegkötőszer jelenlétében való átalakítás, vagy valamely redukálószer, illetve katalitikusan aktivált hidrogén jelenlétében történő reduktív alkilezés. A reakció lefolyása teljesen meglepő, mivel a helyettesített 2-(3'-tologénpropionilamino)-difenilaminok gyűrűzárási reakciójánál l-aril-2,-3,4,5-tetrahidro~lH-l ,5-diazepin-4-on származékóknak és nem a 2-es helyzetben oxigénatommal rendelkező vegyületeknek kellene keletkezniök. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek — különösen a 8-klór-származékok — értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, antilkonvulzív, nyugtató és izomrelaxációs hatású gyógyszerek hatóanyagaiként használatosak. 1. példa: l-feni'1^2',3,4,5-tetrahidr o-lH-1,5-benzodiazepin-i2-on 65 g por alakú, vízmentes káliumkarbonát 300 ml dimeti'líformaniiddal készített forró szuszpenziójához erőteljes keverés közben fél óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 125 g 2-(3'-klórpropionilamino)-difeniJamin 300 ml dimetilformaniiddal készített oldatát és ezt követően a reaikcióelegyet két óra alatt forrásig hevítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A realk'cióelegy lehűlése után a szervetlen sókevérékbóT leszívatjuk, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékot 500 ml kloroformban feloldjuk, kétszer mossuk vízzel és az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztilláiása után a kristályos maradékot 500 ml ecetsavetilészterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 82 g (az elméleti hozam 76%-a). Olvadáspont: 170—,171 C°. A 2-'(3'-CikloprQpilami ino)-difenilamint — (op?: 115—116 C°, izopropilallkaholból) •— 2-amino-difenilaminnak 3-klórpropiomlkloriddal való átalakítása útján kapjuk. Megfelelő módon tudunk 2^(i3'-brómpropiomilamino)-diifeniliamint (op.: 12:9—1(30 C°, izopropanolfoól) •— előállítani és ezt is felhasználhatjuk, a reakcióhoz. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket : 8-.k'lór-l-íenilH2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepm-2-on Op.: 179—-180 C° (alkoholból), l-(4'-iklórfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-!l,5-benzodi azepin-2-on Op.: 233—234 C° (diimetilformamidból), l-(4'-klórfenil)-8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-5 -l,5-benzodiazepin^2-on Op.: 203—£04 C° (ecetsavetilószterből), l-(2'-klórfeml)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-,l,5-ibenzodiazepin-2-on Op.: 149—150 C° (ecetsavetiilészterből), 10 l-(3'-klóilfenil)-2,3,4,5-tetraihidro-rH-l,5-benzodiazepin^-on Op.: 183—1.84 C° (izopropilalkoiholból), l-(2^klórfenil)-8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-banzodiazepin-2-on 15 Op.: 188—4:89 C° (izopropilalkoholból), 7-klór-Uenil-2,3,4,l5-tetra!hi:dro-lH-l,5-ben-ZQdiazepin-2-on Op.: 203—204 C° (etilmetilíketónból), 9-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH^l,5-ben-20 zodiazepin-2-on Op.: 213-^214 C° (ecetsavetilészterből), 9-kílór-:l-(2'-klórfenil)-2,3,4,5-teteaihidro-lH-1,5-benzodiazepin-i2-on Op.: 212—213 C° (etanolból). 2. példa: l-fenil-2,3,4,5-tetrahid!ro-lH-l,5-benzodiaze-30 pin-2-on 300 ml folyékony ammóniában feloldunk 1,2 g nátriumot és néhány szem vas (III)-nitrát szemcse hozzáadása után —50 C°-on 'körülbelül 35 kétóra hosszáig, a kék' színeződés eltűnéséig keverjük a szuszpenziót. Az így kapott nátriumamid szuszpenzióhoz adagonként hozzáadunk 13,7 g 2-(3'J klórpropionilaniino)-difenilamint. A reakcióelegyet még egy órán keresz-40 fül keverjük —50 C°-on, utána a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az ammóniát keverés közben lepárorjuk. A maradékot kloroformban és vízben felvesszük, a kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert, le-45 desztilláljuk. EcetsavetiMszterből való átkristályosítás után 10,2 g színtelen kristályokból álló terméket kapunk (az elméleti hozam 85%-a). Op.: 170—171 C°. 50 3. példa: 8-Jklór-5-metil-l-fenil-i2,3,4,5-tetraihidro-:lH-55 -l,5-benzodiazepin-^2-on 20,4 g 8-klÓ!r-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-HlH-l,5-benz:odiazepin-2-ont 76 ml dknetilfomu g0 amidban két órán át vízfürdőn keverünk 12,8 g metiljodiddal és 10 g vízmentes káliumkarbonáttal. A szervetlen anyagokról ezután leszívatjuk az oldatot és 200 ml, vízzel hígítjuk. A kristályosan kiváló terméket leszívatjuk, víz-65 zel mossuk és alkoholból átkristályosítjuk. 2
