159309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilimidazolidinon-származékok előállítására

159309 9 Az (I) képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő és értágító hatással rendelkeznek. E vegyületek különösen a perifériás edényekben fokozzák a véráramlást a perifériás edényellenállás csökkentése mellett anélkül, hogy a peri- 5 fériás autonom rendszert jelentős mértékben gátolnák, mimellett az adrenerg effektorokra csak minimáls blokkoló hatást fejtenek ki. Az (I) képletű vegyületek további előnye, hogy bizonyos nem-kívánatos mellékhatásokat nem 10 mutatnak, így pl. a színfrekvenciát számottevően nem fokozzák. Az (I) képletű vegyületek ezért edénymegbetegedések (pl. hipertónia) kezelésénél igen értékesek. 15 A (III) képletű vegyületek ezzel szemben a vérnyomást növelik. Ezenkívül a szerotonin-, vagus-stimuláló-, karotis-okluziós-, hipertenzin-, N-epinefrin- és hisztamin-teszteknél erős hipertenzív hatás mutatkozik. A (III) képletű 20 vegyületek ezért edénymegbetegedések (pl. hipotónia) kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns, vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arábicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy kívánt esetben segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy kívánt esetben további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. (I) képletű vegyületek toxicitása egéren Vegyület Adagolás módja Idő (óra) LD50

. mg/kg d,l~4-(3,4-dimetoxibenzil)-2-p. o. 24 1250 -imidozilidinon i. p. 24 400 d,l-4-(3-metoxibenzil)-2--irnidozilidinon i. p. d,l-4H(4-metoxibenzil)~2--imidozilidinon i. p. d,l-4-piperonil-2--imidozilidinon í.p. 24 24 24 400 400 400 25 £0 40 45 50 55 60 65 Vegyület Adagolás módja Idő (óra) LD50 mg/kg (+) 4-(3,4-dimetoxi-benzil)-2--imidozilidinon i. p. 24 400 4-(3-metoxi-4-etoxi-benzil)-2--imidozilidinon i. p. 24 400 4-(3~etoxi-4-metoxi-benzil)-2--imidozilidinon i. p. 24 400 d,l-4-(3~biitoxi-4--metoxibenzil)-2--imidozilidinon i. p. 24 400 d.l-4-(3-izopropoxi-4--metoxibenzil)-2--imidozilidinon i. p. 24 400 Az (I) általános képletű vegyületek a humán gyógyászatban kb. 25—600 mg-os napi dózisokban alkalmazhatók. Eljárásunk tovább részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 35 1. példa: 72 g d,l-metil-4^(a-aminometil-3,4-dimetoxi-fenetil)-karbamát-hidroklorid 350 ml 3 n vizes nátriumhidroxid-oldattal képezett oldatát keverés közben 20 percen át 90 C°-on melegítjük. A d,l-4-(3,4-dimetoxi-benzil)-2-imidazolidinon hűtéskor kikristályosodik. Op. 152—453 C° (izopropanolból). A kiindulási anyagként felhasznált d,l-metil-4^(a-amino<metil-3,4-dimetoxi-fenetil)-karba- . mát-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 195 g 3,4-dimetoxi-ia-cián-fahéjsav-etilésztért 1200 ml metanolban 8 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 50—63 atm. nyomáson 2 mól hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Az elegyét szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kristályos maradék d,l-3,4-dimetoxi-ia-oián-dihidro-ífaihéjsav-etilészterből áll és 77 C°-on olvad. 195 g fenti észter és 95 ml 95%-os hidrazinhidrát-oldat elegyét homogén oldat képződéséig néhány percen át kevergetjük. Az oldatot egy éjjelen át állni hagyjuk, a képződő kristály-pépet 100—-150 ml vízben feliszapoljuk és vákuumban leszívatjuk. A kristályos maradékot jéghideg vízzel mossuk. A kapott d,l-3,4-