159299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy tiepin-származék előállítására
5 159299 6 Iák is, amelyek a bázist vagy annak egy alkalmas sóját polietilénglikoUal kombinálva tartalmazzák. Parenterális, különösen intramuszkuláris adagolásra szolgáló ampullák a bázis valamely vízoldható sóját tartalmazzák, előnyösen 0,5— 5% koncentrációban, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt, előnyösen vizes oldatban. A következő módszerek a tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok és ampullák előállítását közelebbről ismertetik: a) 250 g HS-nitro-lO.ll-dihidro-dibenzofb.f]tiepin-10-il)-piperazin-bisz-metánszulfonátot összekeverünk (175,80 g tejcukorral és 16.9,70 g burgonyakeményítővel, a keveréket megnedvesítjük 10 g sztearinsav etanolos oldatával és egy szitán át szemcsézzük. Szárítás után a szemcsézett anyaghoz hozzákeverünk 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloidális sziliciumdioxidot és ezt a keveréket 10 000 darab, egyenkint 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk; ezek a tabletták kívánt esetben a finomabb adagolás megkönynyítésére osztórovátkáikkal lehetnek ellátva. b) 250 g l-(8-nitro-10,ll~dihidro-dibenzo;[b,f]tiepin-10-il)-piperazin^bisz-metánszulfonátból, 175,90g tejcukorból és 10 g sztearinsav etanolos oldatából granulátumot állítunk elő, amelyet szárítás után összekeverünk 56,60 g kolloid sziliciumdioxiddal, 165 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal és 10 000 drazsémaggá préselünk. Ezeketa magokat ezt követően bevonjuk 502,28 g kristályos szaccharózból, 6 g selakkból, 10 g arabgumiból, 0,22 g színezőanyagból és 1,5 g titándioxidból készített tömény sziruppal és megszárítjuk. A kapott drazsék egyenként 120 mg súlyúak és szemcsénként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 1000 darab, egyenkint 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása végett 2:5 g l-(8--nitr o-l 0,11-dihidro-dibenzo!tb,f ] tiepin-10-il)-piper azin -bisz-metánszulf onátot összekeverünk 249,0 g tejcukorral, a keveréket egyenletesen megnedvesítjük 2,0 g zselatin vizes oldatával és egy alkalmas szitán (pl. III. szita a Ph. Helv. V. szerint) keresztül szemcsézzük. A szemcsézett anyaghoz 10,0 g szárított kukoricakeményítőt és 15,0 ,g talkumot adunk és egyenletesen betol tjük 1000 darab l-es nagyságú keményzselatin kapszulába. d) 2,5 g l-(8-nitro-10,ill-dilhidro-dibenzoi[b,f]tiepin-10-ü>piperazin-bisz-metánszulfonátból és 167,5 g adeps solidusból kúpalapmasszát készítünk és ebből 100 darab egyenkint 25 mg hatóanyagtartalmú kúpot öntünk. e) 2S g l-(8-nitro-10,ll-diihidro-dibenzoí[b,f]tiepin-10-il)-piperazin-bisz-metánszulfonát 1 liter vízzel készített oldatát 1000 darab ampullába töltjük és sterilizáljuk. Egy-egy ampulla 25 mg hatóanyag 2,5 %-os oldatát tartalmazza. A következő példák az ^(S-nitro-lOjill-dihidro-dibenzoíbJJtiepin-lO-i^-piperazm és sói, valamint az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását közelebbről megvilágítják, a 5 találmány oltalmi körét azonban semmilyen módon nem korlátozzák. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban vannak megadva. 10 1. példa: a) 23,6 g (0,08 mól) á-nitro-10-klór-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepint [lásd. E. Adleravá és mtsai, Collection Czech. Chem. Gommun. 33, 15 2666 (1968)] és 38 g (0,24 mól) l-piperazin-karbonsavetilésztert feloldunk 80 ml kloroformban. Az oldatot 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, lehűtjük és utána 200 ml jeges vízre öntjük. A kapott ele-20 gyet tömény nátronlúggal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumlban bepároljuk, a maradékot pedig acetonban felvesszük. Az aeetonos 25 oldatot éteres sósavval kongóra megsavanyítjuk, a kivált terméket leszűrjük és etanol-aeeton-éter elegyből átkristályosítjuk. A tiszta 4--(8-nitro-10,ll-dihidTO-di! benzq[b,f]ti&pin^lO-il)-l^piperazinkarbonsavetilészter • hidroklorid 225 30 227°-on olvad. b) 10,8 g (0,024 mól) 4^8-nitro-10,ll-dihidro-dibenzo [b,f ] tiepin-10-il)-l-piperazinkarbonsav- . etilészter^hidrokloridot feloldunk 52 ml jégecetben és a kapott oldathoz hozzáadunk 17,2 35 ml 48%-OiS vizes brómhidrogénsavat. A reakcióelegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és utána 500 ml jeges vízre öntjük. A kapott szuszpenzió pH-ját nátronlúggal 13^as értékre állítjuk és az 40 elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A metilénklorid-kivonatot vízzel mossuk és 100 ml 1 n metánszulfonsav-oldattal extraháljuk. Ezután a metánszulfonsav-kivoinat pH-ját nátronlúggal 13-as értékre állítjuk és a felszabadított bázist 45 metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos .oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot benz-ol-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 50 tiszta l-(8-nitro-10,ll-dihidro-dibenzo, [b,f|tiepiri-10-il)-piperazint kapjuk, amely 193—195°-on olvad. Az így kapott bázisból 6,8 g-ot (0,02 mól) feloldunk 100 ml acetonban és 3,8 g (0,04 mól) 55 metánszulfonsavat adunk az így kapott oldathoz. A kivált sót leszűrjük és etanoléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta l-({5nnitro-10,1 l-diihidro-dilbenziolf!b,if ] tiepin-íl 0-il)-piperazin-bisz-metánszulfonát 228—230°~on olvad. 2. példa: 14,6 g (0,05 mól) 8-nitro~10Hklór-10,ll-dihid-65 ro-dibenzö{b,f]tíepint [lásd E. Adlerová és 3
