159299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy tiepin-származék előállítására

3 159299 4 A (II)' általános képletű vegyületet feleslegben használva savniegkiötőszerként adagolhatjuk vagy egy tercier bázist, mint trietilamin, alkalmazunk erre a célra. Adott esetben az alkalmazott bázisok egyedüli reakcióközegként is szolgálhatnak. A felhasznált reakciókomponensek felépítése szerint többé-kevésbé hőfejlődéssel jár a reakció, szükség esetén azonban melegítéssel teljessé is tehető. A reakcdóhőmérséklet előnyösen 20° és 150° között van. A reakcióterméknek szükség esetben történő átalakítása az l-(8-nitro-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazinnä, amelynek során az X gyököt hidrogénatommal helyettesítjük, hidrolízis útján történik. Hidrolízis útján hidrogénatommá átalakítható gyökök acilgyökök, pl. rövidszénláncú alkanoil-csoporfok, mint az acetil-csoport, arilkarbonil-csoportok, mint a benzoil-csoport, a szénsav vagy tioszénsav monofunkciós származékainak a gyökei, mint pl. a metoxikarfoonil-, etoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbohil--, fenoxiikarbonil- vagy a benziloxikarbonil-<isoport, vagy a megfelelő tiokarbonil-csoportok lehetnek. A hidrolízis savanyú oldatban, pl. jégeoetben brórnhidrogénsavval vagy alkanolos sósavban, pl. etanolois sósavban történhet, végrehajtható azonban alkalikus közegben is, pl. valamely hidroxil-esoportot tartalmazó oldószerben, mint metanol vagy etanol, valamely alkálihidroxid, mint nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében a hidrolízis, A reaíkcióhőmérséklet előnyösen 20° és 150° között van. A kiinduló anyagként felhasználható 8-nitro-10-klór-10,ll-dihidro-<dibenza:[b,f|tiiepin az irodalomban le van írva [v.o. E. Adlerová és mtsai., Collection Czech. Chem. Commun. 33, 2666 (1968)]. Az (I) képletű vegyület egy további reakcióképes észtere, a 8-nitro-a0^bróm-il0,ll-diihidro-dibenzQ[ib,f]tiepin hasonló módon állítható elő. A találmány szerinti eljárás útján kapott 1--(8-nitro-10,ll-dihidro-,dibenza[b,f]tiepin^l0-il)-piperazint ezt követően kívánt esetben szokásos módon szervetlen vagy szerves savakkal addíciós sóivá alakítjuk. Így például valiamely szerves oldószerben oldott l-(8-nitro-10,ll-dihidro-dibenziOi[b,f]tiepin-10-il)-piperazint a sókomponenskiént kívánt savval vagy annak oldatával reagáltatjuk. Az átalakításnál előnyösen olyan oldószereket használunk, amelyekben a kapott só nehezen oldható, így az szűréssel könnyen elválasztható. Ilyen oldószerek pl. metanol, aceton, metiletilketom, aeetonetanol, metanol-éter vagy etanol-éter. Gyógyszerekként való felhasználásra a szabad bázisok helyett gyógyszerészetileg elfogadható savas addíciós sók is felhasználhatók, azaz olyan savakkal alkotott sók, amelyek anionjai az adagolásnál nem toxikusak. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerekként alkalmazandó sók jól kristályosíthatok és nem vagy csak kevéssé higroszkóposak. Sóképzésre az l-<(8-nitro-10,ll-dihidro^dibenzofb,f]tiepin-10-il)-piperazinnal pl. a klórhidrogénsav, brómhidrogénsav, kén-5 sav, foszforsav, metánszulfonsav, /?4iidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav alkalmaz-10 ható. Az új hatóanyagok, mint előbb már említettük, perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolhatok. A szabad bázisok vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak napi 15 adagjai 0,15 és 12 mg/kg között mozognak melegvérűeknél. Az alkalmas adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák előnyösen 5—50 mg-ot tartalmaznak a szabad bázisból vagy annak gyógyszerészeti-20 leg elfogadható sójából. Perorális alkalmazásra az adagolási egységek, előnyösen 1—90% l-i(8-nitro-10,ll-dihidro-dibenzo{b,f]tiepin-10-il)^piiperazint végy e vegyü-25 let gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként. Előállításukra a hatóanyagot pl. szilárd, por alakú vivőanyagokkal, mint tejcukor, szaécharóz, szorbit, mannit; keményítőféleségekkel, mint burgonyakeményítő, 30 kukoricakeményítő vagy amilopéktin, továbbá lamináriapor vagy citrusvélőpor; cellulózrBzármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben esúsztatóanyagok hozzáadása mellett, így magnézium- vagy fcalciumsztearát vagy polietilén-35 glikoloik hozzákeverésével tablettákká vagy drazsé-magokká alakítjuk. A drazsé-magokat bevonjuk például tömény cukoroldatokkal, amelyek pl. még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy egy olyan 40 lakkal, amely könnyeniiló oldószerekben vagy oldószerkeverékékben van oldva. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagokat is tehetünk, pl. a különböző hatóanyagadagok megjelölése végett. 45 További adagolási egységekként alkalmasak zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint zselatinból és egy lágyítóból, mint glicerin készített lágy, zárt kapszulák. Az összedugható kapszulák a hatóanyagot előnyösen 50 szemcsézett formában, pl. töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítő, és/vagy csúsztatóanyagokkal, mint talkum vagy magriéziumsztearát, és adott esetben stafoilizátorokkal, mint nátriummetabiszulfit (NaÄOs) vagy aszkorbinsav, keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, mint folyékony polietilénglikolok, vannak oldva vagy szuszpendálva, mimellett ugyancsak tartalmazhatnak stabilizátorokat is. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl. olyan kúpok jönnek tekintetbe, amelyékben a bázis vagy annak egy alkalmas sója van kombinálva valamely zsíralapanyag-05 gal. Alkalmasak továbbá zselatin rektálkapszíu-2