159297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiadiazol-származékok előállítására

159-297 17 13 pán-D-10-kámforszulfonátból, ill. S-2,3-epoxi-l-(l,l-dimetil-i2^h!Ídroxietilamiino)-propán-D-10-kámíorszulfonátból indulunk ki, S-3-mor-folino^4-(3-izopropilamino-2-hidroxipropoxi)~l,2,5-tiadiazo'lt, S-3-'morfolino-4-[:3-{2,2-dimetilpropilamino)^2-hidroxipropoxi]-l,2,5-tiadiazolt ill. S-<3-raorfolino-j443-(l,l-dimietil-2-hidroxíetilamino)-2-hidroxipropoxi]-l,2,5-tiadiazolt kapunk. A fenti eljárással a felsorolt vegyületek hidrogéranaleát-sóit is előállíthatjuk. 9. példa: A. lépés: S-3-terc.butil-5-(benzolszulfoniloximetil)-oxazolidin előállítása 1,59 g (ltO mmól) S-3-teriC.butil-5-hidroximetil-oxazolidin (a 2. példa A. lépése szerint előállított termék) 3 ml piridinnel készített oldatához 10 mmól benzolszulfonilkloridot adunk, és az elegyet kb. 1 órán át 25 C°-on keverjük. Az S-S-terc.butil^HCbenzolszulfoniloxi'metil)-oxazolidint 20 ml éterrel kicsapjuk, a csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban 40 C°-on szárítjuk. Ha a 2. példa A. lépésében leírt eljárás során S-(—)~glikolamin helyett ekvivalens menynyiségű S-Hbenzolszulfoniloxi-2-hidroxi-3--terc.butilaminopropáriból indulunk ki, a fentivel azonos terméket kapunk. Ha a fenti reakcióban benzolszulfonilklorid helyett ekvivalens mennyiségű p-toluolszulfoni!kloridból, p-mtrobenzol:szulfonilkloridból ill. p^brómbenzolszulfonilkloridból indulunk ki, a következő terméket kapjuk; S-3-terc.butil-5-j(p-toluolsziulifoniloxdimetil)-oxiazolíidin, op.: 143,5—145 C°; hozam 83,5%; S-S-terc.butil-S-Íp-nitróbenzolszulfoniloximetil)~oxazolidin; hozam: 98%; S^3-terc.butil-5H(p-brómbenzolszulfoniloximetil)-oxazolidin. op.: 118—12i0 C°; hozam: 95%. B. lépés: 10 mmól S^3-tercjbutil-5-{benzolszulfoniloximetil)-oxazolidint 12 ml benzol és 0,9 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldathoz 10 mmól 3-morfolino-4-hidroxi-l,2,5-tiadiazol-nátriumsót adunk, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 3 x 10 ml 1 n sósavoldattal extraháljuk, a vizes réteget ammóniával meglúgosítjuk és 3 x 10 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. S-(—)-3^morfolino-4-J(:3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)^l,2,5-tiadiazolt kapunk. A kapott terméket az 1. példa C. lépésében leírt módon maleinsav tetrahidrofurános oldatával kezeljük. 32%-os hozammial S-(—)-3-morfolino-4-<3--terc.butilamino-2-hidroxipirqpoxi-l,2,5-tiadiazol-hidrogénmaleátot kapunk. 5 - Ha a fenti reakcióban S-3-terc.:butil-5-(benzolszulfoniloximetil)-oxazolidin helyett ekvi. moláris mennyiségű S-3-terc.butil-5-(p-toluolszulfomloximetil)-oxazolid'inből, S-3-terc.butil^5-(p-nitrobenzolszulfoniloximet!l)-oxazolidinből ill. S-3-terc.butil-5-!(p-ibrómbenzolszulfonil-10 oximetil)-oxazolidinből indulunk ki, S-(—)-^3--morfolino-4-(3-terc,[butilamino-2-i

hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazolt, ill. a megfelelő hidrogénmaleát-sót kapjuk. A termékek hozama a fentivel lényegében azonos. 15 A következő példákban a találmány szerinti eljárás egy változatát ismertetjük. A 10. példában a 3-i(/jy/S'-dihidroxi)-dietiIamino-csoport morfolino-esoporttá alakítását írjuk le, míg a 20 11. példában olyan eljárást ismertetünk, amelynek során a 3-X'-szubszt'ituenst hordozó S-konfigurációjú (III) általános képletű vegyületeket tiadiazol-származékokon keresztül állítjuk elő. 25 10. példa: A. lépés: 3-{!(;/?,/?-dihidroxi)-dietilamino]-4-.30 H(3-terc.butilamino-24iidroxipropoxi)-1 ,i2,5-tiadiazol előállítása 1,0 mól S-3-klór-4-(i3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol-<hidroklorid és 20 35 mól dietanolamin ielegyét 4 órán át 125—135 C°on tartjuk, majd éjszakán át hűtjük. A kivált dietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljulk. Az olajos maradékot éter és vizes inátriumkarbonát-oldiat kö~ 40 zött megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, az éteres oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Nyers S-i3-{!(^,!/?'-dihidroxi)-dietilamino]-4-(3-terc.butilamino-2-ihidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazolt kapunk. 45 B. lépés :S-.3-monfolino-4-((3-teriC.butilamino-2--hidroxipropoxi)^l ,2,5-tiadiazol előállítása 50 1 mól az A. lépés szerint előállított terméket 335 ml éter és 85 ml vízmentes piridin elegyében oldunk, és az oldatot 5 C°^ra hűtjük. Áz oldathoz 5 C°-on 3 óra alatt 0,33 mól benzolszulfonilkloridot csepegtetünk. Az ele-55 gyet 1 órán át keverjük, majd az oldatot vízzel többször extraháljuk, és a szerves réteget nátriumszulfát fölött szárítjuk. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk, a kapott viszkózus, gumiszerű maradékot 0,45 mól 2,16-lutidinben oldjuk és az oldatot 1 órán át melegítjük. A lutidin fölöslegét vákuumiban lepároljuk. A kapott gumiszerű maradékot 300 ml éter és 300 ml vizes nátriuimkarbonát-oldat elegyével öszszerázzuk. A rétegeket elválasztjuk, az éteres ü5 oldatot szárítjuk és bepároljuk. S-3-morfolino-60 9