159297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiadiazol-származékok előállítására
13 159297 14 juk. 2,14 g (49,5%.) S-(—)-3-morfoUno-4-(3-terc.butilamino-2^hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol-hidrogénmaleátot kapunk. 6. példa: 2,5 g (0,0059 mól) S-bisz-amin-maleát, vagy ekvivalens mennyiségű szabad bázis (az 5. példa A. lépése szerint előállított termék) 15 ml 4,0 n sósavoldattal készített oldatát 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az átlátszó oldatot 0 C°-ra hűtjük, és tömény vizes ammóniumhidr oxid-oldattal, majd 8 g nátriumhidroxiddal meglúgosítjult. Az ' oldatot 5X25 ml metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatokat egyesítjük, magnéziuimszulfát fölött szárítjuk és vákuumban feetöményitjük. Maradékként 1,47 g (85%) színtelen S-(—)-glikolamint kapunk, op.: 81,5—33 C°. 7. példa: A. lépés: S-(—)-glikolamin-l-toluolszulfonát előállítása 4,0 g S-(—)-glikolamin (az 1. példa A. lépése szerint előállított termák) és 3,14 g piridin-hidroklorid 8 ml piridinnel készített oldatához 5,31 g p-toluolszulfonilkloridot adunk. Az elegyet fél órán át 25—30 C°-on keverjük, majd 50 ml hideg vízbe öntjük. Az oldathoz 1,9.2 g káliumkarbonátot adunk, és a piridint vákuumban 55—60 C°-on lapároljuk. A vizes maradékot 4,5 g káliumkarbonáttal kezeljük, és az elegyet 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. 6,2 g (75%) S-(—)-glikolamdn-!l-toluolszulfonátot [S-(—)-,l-toluolszulfoniloxi-2-ihidroxi-3-terc,butiláminopropánt] kapunk, op.: 91—93 C°. Ha a fenti reakcióban S-(—)-glikolamin és p-toluolszulfonilklorid helyett ekvivalens menynyiségű S-J1 ,2-dihidroxÍT3-izopropilaminopropánból és benzolszulfonükloridból, S-l,2-dihidroxi-3H(2,2-dimetilpropüamino)Hpropáriból és metiiszulfonilkloridból és/vagy egyéb rövidszénláncú alkilszulfonilkloridokból, ül. S^l,2-dihidroxi-3--(l,l-dimetilH2-hidroxietilamino)-jpropánból és p-klórfenilszuMonilkloridból indulunk ki, S-4--benzolszulfoniloxi^-űiidroxi-S-izopropiliaminio-propánt, S-l-metilszulfonüoxi-24üdroxH3-(2,2--dimetilpropilam.ino)-propánt vagy egyéb rövidszénláncú alkilszulfoniloxi-származékát, ill. S-li(p-klórf enilszulf ondloxi)-2-Jhidroxi-3-( 1,1 -dimetil^rhidroxietilamino^propánt kapunk. Az A. lépésben leírt eljárással bármely egyéb szulfonilhalogenid, előnyösen valamely, a korábbiakban felsorolt kereskedelemben kapható szulfonilhalogenid és 'bármely S-i^-dihidTOxi-S-amino (vagy szubsztituált am:ino)-propán vagy S-5-hidroximetiloxazolidin reakciójával a megfelelő szulfoniloxi^származékokat állíthatjuk elő. A kapott termékeket a 7. példa C. lépésében, vagy a 9. példa B. lépésében leírt módon a megfelelő, S-konfigurációjú i(HI) általános kép-1-etű vegyületeikké alakíthatjuk. B. lépés: 3-morfolino-ánhidroxi-l,2,5-tiadiazol előállítása 10 1 liter 2,5 n nátriumhidroxid-oldat és 100 ml dimetilszulifoxid elegyéhez 125,5 g 3-morfolino-4-klór-l,2,5-tiadiazolt (az 1. példa B. lépésében leírt imódon előállított termék) adunk. Az elegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás 15 közben forraljuk, majd az oldatot 15 C°-ra hűtjük és 250 ml tömény sósarvoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot 15 C°-on kiszűrjük és vízzel feliszapoljuk, majd állandó súlyig szárítjuk. 108,7 g 3-;morfolino-4-hidroxi-20 -1,2,5-tiadiazolt kapunk, op.: 198—200 C° (bomlás). C. lépés: S-(—)-3-moirfolino-4-i(i3-terc.butil-25 amino-2JhidroxipropQxi)-l ,2,5-tiadiazol előállítása 15 ml 0,805 n metanolos nátriummetoxidoldathoz 0 C°-on 3,45 g (11,46 mmól) S-(—)-30 -glikolamin-1-toluolszulfonátot adunk. Az elegyet 15 percig 0'—5 C°-on keverjük, majd 4.29 g 3-«morfolino-4-'hidroxi-l,2,5-tiadiazolt adunk hozzá és 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumfban lepároljuk és 35 a maradékot fölöslegben vett káliumkarbonáttal kezeljük. Az oldhatatlan olajat éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat szárítjuk és bepároljuk. 35%-os hozammal S-(—)-3-:mo,rfolino-4-(3--terc.butilamino-2^h; droxipropoxi)-l,2,5-tiadia-40 zolt kapunk. Ha a C. lépésben leírt eljárás során S-{—)-glikolamin-1-toluolszulfonát és 3-morfolino-4--hid>roxi-l,2,5-t'iadiazol helyett ekvivalens meny-45 nyiségű S-<(—)-glikolamin-l-toluol,szulfonátból és 3-klór-44iidroxWl,2,5-tiadiazolból vagy alkálifémsójából, 50 S-l-benzolszulfoniloxH2-hidroxi-3-izopropüaminopropánból és 3-klór-4-<hidroxi-l,2,5-tiadiazólból vagy alkálifémsójából, S-l-benzolszulifoniloxi-2-ihidroxi-3-iizopropilaminopropánból és 3-«til-4->hidroxi-l,2,5-tia-E5 diazolból vagy alkélifémsójából, S-(—)-glikolamin-l~toluolszulfonátból és 3-etil-4-hidroxi-l,2,5-tiadiazolfeól vagy alkálifémsójából, S-l-(p-klórfenilszulfoniloxi)-2-hidroxi-3-(l,l_ go -dimetil-2Jhidroxietilamino)-.propánfoól és 3--etil-44iidroxi-l,2,5-tiadiazolból vagy alkálifémsójáiból, S-l-benzolszulfoniloxi-2-íhid'roxi-3-izopropilaminopropániból és 3-etoxi-4-hidroxi-l,2,5-tia-65 diazolból vagy alkálifémsójáfeól, 7
