159297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiadiazol-származékok előállítására
11 159-297 12 -terc.butil-5Hhidroxi-<metil-oxazoilidmt alkalmazunk. S-(—)-3-^morfolino-j4-(3-terc.buitilamino-2--hidroxi-propoxi)-l,2,5-tiadlazol-hidrogén(maleátot kapunk, hozam: 35%. 4. példa: A. lépés: S-2-fenil-3-tercjbuitil-5^hidroximetil-oxazolidin előállítása 20 g (0,136 mól) S-i(—)-glikolamin, 50 ml (288 mmól) benzaldehid és 30 ml benzol elegyét 8 órán át viisszafolyatás közben forraljuk. A í'eakeió közben a vizet benzollal töltött Dean— Stark-vízleválasztó feltétben leválasztjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét 110—113 C° között tartjuk. A benzolt ezután vákuumban (15 Hgmm) lepároljuk, és a benzaldehid fölöslegét 0,1 Hgmm-es nyomáson ledesztilláljuk. Maradékként 31,9 g (99%) olajat kapunk, amely gázkromatográfia alapján 90%-os tisztaságú S-2--fenil^3-tere.butil-5-4iidroxi-metiloxazolidin. A kapott nyers terméket a következő lépésben közvetlenül felhasználhatjuk, kívánt esetben azonban desztillációval tisztíthatjuk. A 96%-os tisztaságú termék forráspontja: 105—108 Cc / /0.002 Hgmm. B. lépés: S-{—)-3^morfolino-4-j(3-terc.butüamino-2-hidroxipropoxi)^l,,2,5-tiadiazol és hidrogénmaleátsójának előállítása A 2. példa B. lépésében leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy az oxazolidin-származák helyett 10 mmól S-2-fenil-3-terc.butil-5-4hidroximetiloxazolidint ^alkalmazunk. A terméket 50%~os hozammal Ikapjuk. A 2., 3. vagy 4. példák A. lépéseiben leírt módon bármely aldehid-származék (előnyösen valamely kereskedelemben kapható aldehid) és S-l,2-dmidroxi~3-»mino- í(vagy szubsztituált amino)-propán vagy S-l-szulfomloxi-2-hidroxi-3-amino- (vagy szubsztituált amiino)-propán reakciójával a megfelelő ox!azolidin-származékokat állíthatjuk elő, amelyeket a 2. példa B. lépésében, vagy a 9. példa B. lépésében leírt módon S-lkonfigurációjú i(III) általános képletű vegyületekké alakítíhatunlk. 5. példa: A. lépés: S-2,2'-metilénHbisz-<3-terc.butilamino-1,2-propéndiol (S-bisz-amin) előállítása 6,0 g (0,081 mól) 2,5-metilén-ÍD-mannitot 75 ml vízmentes metanolban oldunk, és az oldatot 01 —5 C°-ra hűtjük. Az oldathoz keverés közben, kb. 10 C°-on 13,7 g (0,031 mól) ólomtetra'acetátot adunk. Az oxidálószer beadagolása után az elegyet 1 órán át 10 C°-on tartjuk. Ekkor az oxidálószer már nem mutatható ki keményítő-jodid reakcióval. A reakcióelegyet 0 C°-ra hűtjük és 7,2 g (0,066 mól) tetrametilammóniumklarídot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0—5 C°-on tartjuk, majd hidegen szűrjük. A szűrőlepényt 2X10 ml előre hűtött vízmentes metanollal mossuk, a szűrletet és a mosáfblyadékot egyesítjük, és az egyesített oldatot 11,3 g .(0,159 mól) tere.butilamin, 12 ml vízmentes metanol és 1,2 g 5%-os palládium-csontszén rendszer elegyéhez csepegtetjük, miközben az elegyet 2,8 kp/cm2 kezdeti nyomáson hidrogénezzük. A beadagolás kb. 1 órát vesz igénybe. A redukciót a hidrogénfelvétel befejeződése után még 1 órán át folytatjuk (általában 6—10 óra a teljes reakcióidő). A katalizátort kiszűrjük, 20 ml vízmentes metanollal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban kb. 25 ml« bepároljuk. A maradékhoz 14,8 g .(0,14 mól) nátriumkarbonát 75 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az oldatot 3X30 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Lassan kristályosodó, olajos, színtelen terméket kapunk. A fenti reakció során kapott S-2,2'-imetilén-'bisz-i3-t©rcjbutilamino-l,2-propéndiol (S-Msz-aniin) tisztasága gázkromatográfiás elemzés alapján 95%. Hozam: 8,75 g (92,5%). A termék n4ieptánból átkristályosított mintája 62—63,5 C°-on olvad. Elemzés C^lL^NgC^ képletre: Számított %: 0=S7,78 H= 11,18 N=9,14 Talált %: 58,59 10,90 9,32 B. lépés: &-(•—)-i3-morfolino-4-(3-terc.butilamino-2-4hidroxiprqpoxi)-1 l,2,5-tiadiazol és hidirogénmaleátsójának előállítása 2,06 g (0,01 mól) i3-morfolino-4-klór-l,2,5-tiadiazol és 1,53 g S-bisz-amin- 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát 0 C°-ra hűtjük. Az oldathoz 0,21 g'(0,005 mól) NaH-t adunk 56,8%-os szuszpenziója formájában, és az elegyet 0—5 C°-4on keverjük. Az elegy pH-j át fenolftalein-indikátorpapírral ellenőrizzük, és amikor már niíncs erős bázis jelen, újabb 0,21 g nátriumhidridet adunk az elegyhez. 1 óra elteltével az elegyhez 30 ml O 4,0 n sósavoldatot adunk, és az oldatot 2X50 ml éterrel extraháljuk. A vizes oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, pH-ját tömény ammöniumhidroxid-wldattal kb. 9-re állítjuk, és 3X40 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot magnéziumszulfát Efölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,29 g (72,5%) SH(—)-3-morfolino~4-(3-terc.)butilamino)-2-hidroxipropoxi)-il ,2,5-tiadiazolt kapunk. A kapott bázist a 2. példa B. lépésében leírt módon 0,85 g (0,0073 mól) maléínsav 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával reagáltat-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
