159297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiadiazol-származékok előállítására
159297 9 10 punk. A maradékot 50 ml és 20 ml metilénkloriddal extraháljulk, a szerves oldatokat egyesítjük és 2X50 ml 4 n sósavoldattal extraiháljuk. A savas rétegeket egyesítjük, kib. 80 g (fölöslegben vett) káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, és 2X50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 2X20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 13,7 g . S-(—)H3-;morfolino-4H(3-terc.butilamino-2^hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazolt kapunk. A kapott olajos terméket 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, íaz oldatot 1,5 g csontszénn?l derítjük, szűrjük, és a szűrőlepényt 20 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrlethez 5,0 g [az S-,(—)-3-marfolino-4-!(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,i5-tiadiazolra számított 1 mólekvivalens] maleinsav 25 ml tetrahiidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet beoltjuk és 1 órán át 25 C°-on állni hagyjuk. A kikristályosodott hidirogénmaleát-sót szűréssel elkülönítjük, tetrahidrofuránnal mossuk és vákuumban 50 C°-on szárítjuk. 7,3 g S-<—)-3-morfolino-4-(3-terc.l bu , tila ! miinoH2-hid l roxipropoxi)-l,:2,5--tiadiazoHiidrogénmaleátot kapunk, op.: 195— 198 C° (a mintát 190 C°-on helyeztük a készülékbe, és 3 C°/perc sebességgel melegítettük). -(0)405 = —'12° :(c = 4, 1 n sósavoldat), egyenértéksúly: bázissal végzett titrálás alapján 429— 431; számított: 432. Ha a fenti reakcióban maleinsav helyett sósavat, kénsavat, borkősavat vagy valamely egyéb savat alkalmazunk, a megfelelő sót kapjuk. Ha 2 mól tiadiazol-származékot 1 mól kénsavval reagáltatunk, S-(—)-3-morfolmo-4--(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol-szulfátot kapunk, op.: 253,5'—254 C°, («V,05 =—13,8° (c=l, 1 n sósavoldat). A C. lépésben leírt eljárás szerint, az ott ismertetettel ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagok reagáltatásával 3-morfolino-4-Mór-l ,2,-5-tiadiazolból és S~l,2Hdiihidroxi-3-izopiropilaminopropánból S-3^miorfolino-4-(3-izopropilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazolt és hidrogénmaleátsóját, 3-(4-cnstilpiperazinü)-4-klór-<l ,2,5--tiadiazolból és S-(—)-glikolamiríbóil S-3^(4-metilpiperaziniil)-4-(3^terc.butilamino^2Jhidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazolt és hidrogénmialeátsóját, 3-piperidil-4-klór-l,2,5-tiadiazolból és S-l,2-di-Mdroxi-3-izopropilaiminopropánból S-3-(piperidil-4^)-3-izopropiJamino-24iidroxipropoxi)-l,2,5--tiadiazolt és hidrogénmaleátsóját, 3-piperidil-4-klór-l,2,5-tiadiazolból és S-(—)-jglikolaminból S-J3^pliperidil-4-^(3-terc.l butlilalmíino-42-Jhidroxipropoxi)-l,2,5-ti!adiazolt és hidrogénmialeátsóját, és 3-(4Hhidroxipiperidil)-4-klór-l,2,5-tiadiazolból és • •S-(—J-glikolaminból S-3i(4^hidroiXipiperidil)-4--('3-terc.ibutilamíno-2-'hidi roxiprqpoxi)-l,2,5-tiadiazolt és hidrogénmaleátsóját állítjuk elő. 2. példa: 15 B. lépés: S-i(—)-3-imorfoilino-4-(3-terc.butilamino-2ihidroxipropoxi)-l,2,5--tiaddazol és hídrogénmaleátsójának előállítása 10 g (68 mmól)S-(—)-glikolamin és 50 ml frissen desztillált izobutiraldehid elegyét a víz folyamatos eltávolítása közben 2 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és az olajos maradékot desztilláljuk. 0,85 g 70—75 C°/0,1 Hgmm forráspontú anyagot kapunk, amely gázkromatográfiás vizsgalat alapján 98%-os tisztaságú S-2--iizopropil-3-terc.butil-5-hidroximetiloxazolidin. B. lépés: SH(—)-3-morfolino-4^(3-terc.butil-amino~2-<hidroxipropoxi)-l ,2,5-tiadiazol és hidrogénmaleátsójának előállítása A 2. példa B. lépésében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy oxazolidin-vegyület helyett 10 mmól S-2-izopropil-3-A. lépés: S^3-terc.butil-i5Hhidroximetiloxazolidin előállítása 5 29,4 g (0,2 mól) S-i(—)-glikalamin, 20 ml 37 %-os vizes formaldehid-oldat és 80 ml benzol elegyét a víz folyamatos eltávolítása közben 2 órán át vissszaífolyató hűtő alatt forraljuk. Az 10 oldószert vákuumban (15 Hgmm) lepároljuk, és az olajos maradékot desztilláljuk. 29,9 g (94%) S-3-terc.butil-54iidroximetiloxazolidint kapunk. fp.: 80—82 C°/0,5 Hgmm. 2,05 g (10 mmól) 3-morfolino-4-klór-l,2,5--tiadiazol, 10 mmól S-3-terc.buti<k5-hidroximetiloxazolidm és 11,7 ml 0,885 n terc.butanolos kálium-terc.butoxid-oldat (10 mmól kálium -25 -terc.butoxid) elegyét 16 órán át 25 C°-on keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 20 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük. Az elegyet fél órán át 65 C°-on tartjuk, majd 25 C°-ra hűtjük és éterrel extraháljuk. 30 A vizes réteget káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajos maradékként S-(—)-3-morf olino-4-(3-terc.ibutilamino~2-hidroxipropoxi)-l ,2,5-tiadiazolt kapunk. . 5 Az olajos terméket 10 ml tetraihidrofuránban oldjuk,, és az 1. példa B. lépése szerint ekvivalens mennyiségű maleinsav val reagáltatjuk. S-(—)-3-morfolino-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l ,2,5-tiadiazol4udrogénmaleátot ka-40 punk, hozam: 30%. 3. példa: A. lépés: S-2-izopropíl--3-terc.butil-5-hidroximetiloxazolidin előállítása 35 60 5
