159297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiadiazol-származékok előállítására
7 (I) általános képletű 1,2,5-tiadiazol-vegyületekkel. A reakció során S-kónfigttráeiójú (III) általános képletű vegyületeket kapunk. A só minősége nem döntő jelentőségű. A reakcióiban pl. az epoxid-származékok szervétlen vagy szer- 5 ves saviakkal, így sósavval, kénsavval, maleánsävval, D-lOHkámfoirszU'lfonsavval vagy hasonló savakkal képezett sóit használhatjuk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kor korlátozása nélkül az alábbi példákban részié- 10 tesen ismertetjük. S-konfigurációjú 3-X-4-[:3-í(Y-amino)-2-Jiidroxiprapoxi)-l,2,5-tiadiazol-sZárm,azékak előállítása a 3-X-4-klór-l,2v5-tiadiazol-j száirmazéko- 15 kon keresztül 1. példa: 20 A. lépés: S-(—)-glikolamin előállítása 37,44 g (0,513 mól) tercbutilamm, 150 ml metanol és 1,0 g 5%-os palládium/icsontszén elegy elegyét bombacsőben 3 atmoszféra hidro- 25 génnyomás alatt rázatjuk. A hidrogénezés során, kb. 1 óra alatt 15 g D^glioerinaldehid 60 ml metanollal készített oldatát adjuk az elegyhez. A beadagolás után az elegyet további 15 órán át rázatjuk. A katalizátort kiszűrjük és a 30 szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként S-(—)-l,i2-ddihidroxi-i3-terc.butilaminopropán-[S^(—)-glikolamin]-t kapunk. Az olajos anyagot éterrel eldörzsöljük. 11,0 g (45%) kristályos terméket kapunk, op.: 80—82 C° (a)o = 35 = —30,1° (1 n vizes sósavoldat). Ha az A. lépésben tercbutiliamin helyett ekvivalens mennyiségű izopropilaminból, 2,2-dimetilpropilaminból vagy l,íl-dimetil-2-hidroxi- 40 etilaminból indulunk ki, S-l,2-dihidroxi-3-izopropilaminpropánt, S-l,2-dihidroxi-&->(2,2-dimepropilaiminopropánt, S-l,2-dihidroxi^3~(2,2-dimetilpropilamano)-propánt, ill. SHl,2-dihiidroxi-3--(ljl-dimetil^^hidroxdetilaiminoj^propánt ka- 45 punk. Az S-(—)-glikolamint a következő eljárással is előállíthatjuk: 50 SJ (—)-glikolamin előállítása izopropilidén-D-glicerinaldehidből 103 ml terc.butilamin, 103 ml metanol ós 7,2 g 5%-os palládium-csontszén rendszer elegyét g5 hidrogénező berendezésben 3 atmoszféra hidrogénnyoinás alatt hidrogénezzük. Az elegybe 3 hidrogénezés alatt jéghűtés közben 0,276 mól izopropilidén-D-glieerinaldehid 35 ml hideg tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk. A gg beadagolás ideje kb. 1 óra. Az elegyet a hidrogénifelívétel megszűnéséig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, 52 ml metanollal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és hűtés közben 350 ml 6 n es sósavoldattal elegyítjük. Az elegyet ezután addig desztilláljuk, amig' a gőz hőmérséklete a 98 ± 1 C°-ot el nem éri, és a maradékot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük, és 140 g szemcsés nátriumhidtroxidot adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét a beadagolás alatt 35 C° alatti értéken tartjuk. Az elegyhez 140 ml vizet adunk, és 4 x 175 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metiiénkloridos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és sűrű kristályszuszpenzióvá bepároljük. A krdstályszuszpenziót 2 x 50 ml éterrel öblítjük és 0—5 C°-on szűrjük. A szilárd anyagot vákuumban 35 C°on szárítjuk. 28,5 g (70%) S-(—)-glikolamint kapunk. Az S-i(—)^glikolamint továbbá a 6. példában leírt módon is előállíthatjuk. B. lépés: 3Hmorfolino-4~klór-l,2,5-tiadiazor élőállítása 244 ml (2,&8 mól) moríolinhoz 30 perc alatt, 106—110 C°-on 100,0 g (0^645 mól) 3,4-diklór-1,2,5-tiadiazolt csepegtetünlk. A beadagolás után az elegyet 2 órán át 105,—1,10 C°-on keverjük, majd 15 C°-ra hűtjük és ,'290 ml vízzel elegyítjük. A kapott elegyet i250 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Az oldhatatlan, olajos termék nagy fajsúlyú kristályos anyaggá alakul. A kristályosodás befejeződése után a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 35 C°-on szárítjuk. 125,5 g (95%) 3-morfolino-4-klór-l,2,5-tiadiazolt kapunk, op.: 43— 45 C°. Ha a fenti reakcióban morfolin helyett ekvivalens mennyiségű N-nietil-piperazinból, piperidinből vagy 4-hidroxi^piperidinből indulunk ki, 3-<4-métilpiperazinil)-4-klór-íl,2,5-tiadiazolt, 3-piperMil-4-klór-l,2,5-tiadiazolt, ill. l-(4-hidroxipiperidil^-klor-l^o-tiadiazolt kapunk. C. lépés: S-(—)^3-morfolino-4-!(3-terc.butil-aml inOH2-;hidiroxi,propoxi)-l,2,5-tiadiazol és hidrogérimaleát-sójánalk előállítása )2i0,57 g 3^morfolino-4-klár-l,2,5-tiadiazol, 14,72 g S-Í(—)-glikolamin és 50 ml vízmentes tercbutanol elegyét nitrogénatTnoszférában viaszafolyásig melegítjük. Az elegyhez 10 ml-es részletekben kálium-tere.'butoxid tere.butanolos oldatát (100 ml 1 m oldat, vagy azzal ekvivalens mennyiségű kálium-tercjbutoxidot tartalmazó oldat) adjuk. Minden részlet beadása után az elegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az utolsó részlet beadása után az elegyet 10 percig forraljuk, majd '60 C°-ra hűtjük, és hűtés közben vékony sugárban 50 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyhez 50 ml vizet adunk, és a tercbutanolt vákuumban lepároljuk. Olajból ós vízből álló maradékot ka-4
