159286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált kromanonoximok és kromanonoximéterek előállítására

159286 8 hető, rektális alkalmazásra. Ezek a kúpok általában kb. 1—50 súly%, előnyösen 1—25 súly% hatóanyagot tartalmaznak, megfelelő alapanyaggal keverve. Ilyen alapanyagok a kaifeaóvaj, polietilénglikolok elegyei, paraffinoilaj keverékek (zselatin végbélkapszulák készítéséhez) és telített növényi zsírsavak trigliceridjeinek részleges glieerideket különféle arányban tartalmazó keverékei. Mint azt az előzőekben ismertettük, a gyógyszerészeti vivőanyag lehet folyadék, mint például víz és kőolajból származó-, állati-, növényi- vagy szintetikus eredetű olajok, pl. földimogyoróolaj, szójababolaj, ásványolaj, szezámolaj és hasonlók. Általában a víz, sóoldat, vizes glukóz és hasonló cükoröldatok, továbbá glikolok, pl. própilénglikol vagy polietilénglikolok előnyös folyékony vivőanyagok, különösen injekciós készítményekhez. Mint már említettük, perorális alkalmazásra a hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió vagy szirup alkalmasak. Ezeknek a hatóanyagtartalma általában 0,02—10 súly%, előnyösen 0,1—1 súly%. A készítményekben a gyógyszerészeti vivőanyag vizes közeg lehet, például aromás víz, vagy gyógyszerészeti nyák. A találmány alkalmazását a következő példák szemléltetik. 1. példa: számított: C=46,00%; H=3,43%; Cl=30,18%; talált: C=46,13í%; H=3,45%; Cl=29,52%. juk, és az oldószert eltávolítjuk. A nyers termiéket etanolból, színtelenítő áktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk, és így 3,5 g 6,7-diklór-4-kromanont kapuink 131—132,5 C° olva-5 dásponttal. Összetétel; számított: C=49,80%; H=2,79%; 0=32,68«/^ talált: 0=50,04%; H=2,90%; 01=31,90-%. 10 C) 9 g 6,7-diklór-4-kroma.nont hozzáadunk 13,5 ml 5 n vizes hidroxilamin-hiidroklorid oldatból, 13,5 ml 5 n vizes nátriumacetát-oldatból és 10 ml etanolból készített hidroxilamin-ol-15 dathoz, és a reakciókeveréket visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. A terméket szűrőn elválasztjuk, és színtelenítő áktívszén Hozzáadásával etanolból átkristályosítjuk. így 8,7 g 6,7-diklór-4-kramanonoximot kapunk 20 194—195 C° olvadásponttal. Összetétel; számított: C=46,59%,; H=3,04%; Cl=30,56%; N=6,04%; 25 talált: 0=46,52%; H=-3,öl%; Cl=31,07%; N=5,98%. Az előzőekben használt 3,4-diklórfenol helyett a következő reagenseket alkalmazva a s0 következő termékeket kapjuk: A) 1 mól nátriumihidridnek 1 liter dimetilfarmamiddal készült szuszpenziójához keverés 35 közben hozzáadjuk 1 mól 3,4-diklórfenolnak 800 ml dimetilformamiddal készült oldatát. Amikor a hidrogénifejlődés befejeződött, az oldatot 100 C°-ra melegítjük, és 1 mól '/J-propiolaktont adunk hozzá. A reakciókeveréket két óra hosszat 100 C -on tartjuk. Ezután lehűtjük és 1 kg jég és 1,2 mól tömény sósav keverékére öntjük. A különváló terméket éterben oldjuk. Az éteres oldatot négyszer egyenlő térfogatú vízzel mossuk, majd nátriumkarbonát oldattal extraháljuk. A 3-(3,4-diklórfenoxi)- 45 -npropionsav nátriumsójának vizes oldatát sósavval megsavanyítjuk. A terméket szűréssel elválasztjuk, és megszárítjuk. Benzolból átkristályosítva 124 g savat kapunk 112—114 C° olvadásponttal. 50 Összetétel; 55 B) Az így készült 3-(3,4-diklórfenoxi)-pr0ipionsavíból 5 g-ot szárazjég-aoeton fürdőbe helyezett 50 ml cseppfolyós hidrogénflucriddal keverünk. Ezt a zagyot éjszakán át keverjük a hűtőfürdő felújítása nélkül. A hidrogénfluori- 60 dot levegőaramnnal eltávolítjuk. A maradék szilárd anyagot éteriben oldjuk, és 10%,-os vizes nátriumlkarbanát-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfáton megszárít- g5 Reagens 2-bróm-3-klórfenol 3-klór-4-fluorfenol Termék 8-bróm-7-klór-4--kromanonoxim 7-klor-6-fluor-4--kromanonoxim 2. példa: A) 0,5 mól nátriumhidroxidnak 200 ml vízben készített oldatához keverés közben 0,5 mól 2,3--diklórfenolt adunk, és az oldatot 100 C°-ra melegítjük. Egy perc alatt 36 g '/?-propiolaktont adunk hozzá, majd az oldatot 100 C°-on, tartjuk a reakció végéig. Ezután azt szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben hozzácsepegtetürik 50 ml tömény vizes sósavat. A kapott keveréket éterrel extráháljuk. Az éteres oldatot háromszor 300 ml 10%-os nátriumhidragénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatot sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és megszárítjuk. A nyers termékből benzolban való átkristályosítás után 60,0 g 3-(2,3-diklórfenoxi)-prOípionsaívat kapunk 145—146,5 C° olvadásponttal. B) 5 g 3-(2,3-diklórfmoxi)~propionsavat az IB példában leírt eljárás szerint átalakítunk 7,8-diklór-4-kromanonna. Olvadáspontja 87— 88 C°. Összetétel; számított: C=49,80%; H=2,85%; talált: 0=50,08%; H=3,05%. 4