159285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált szpiroazetidin-etanoantracének előállítására
17 159285 18 nolból átkristályosítva 1 -trif luoracetil-9', 10'-dihidroszpiro:[azetidm-3,li'-9,10-etanoantracént] kapunk 306—207,5° olvadásponttal, összetétel: Q)oH16 NOF 3 számított: C 69,06, H 4,70, N 4,08, F 16,60% talált: C 70,03, H 4,58, N 4,28, F 16,41% 300 ml-es tűzálló pirolízis-loimbikba betoltunk 0,20 mól l-tritfluoraoetil-9',10'-dilhidroszpird[azétidin-3,ll'-9,10-etanoantracént]. A lombikot Wood-fém fürdőbe süllyesztjük és az oszlop kivezető szárát niitrogénatomszférában 250%ra melegítjük. A pirolizátumot felfogjuk az első hűtetlen szedörószben. A pirolízist 1 óra hosszat folytatjuk. Ezután a pirolízis-lombikot elválasztjuk a készülék többi részétől, és a rendszert lezárjuk. A nyers pirolizátumot 1 torr nyomás alatt elválasztjuk az antracéntől és a többi anyagtól szárazjég-aceton keverékkel hűtött második szedőrészbe való átdesztillálással. A második szedő tartalmát éterben oldjuk, és éterből —30°-on kiferistályosítva 1--trifluoracetil-3-metilénazetidint kapunk 50— 51° olvadásponttal. 60. példa: 2 g 9,10-dimetilantracénneik, 10 ml benzolnak és 3 g l-trifluoracetil-3-metilénazetidinnek a keverékét leforrasztott üvegcsőben 12 óra hosszat 200°-on melegítjük. Utána a benzolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, kloroformot használva eluensként. A kívánt 9',10'-ídihidro-9',10'-dimietil-l-trif luoracetil|[azetidin-3, ll %9, liO-etanoantracént] kikristályosítjuk a középső frakciókból, és a kloroformot elűzzük. A maradékot ,25 ml etanol, 2 g káliumhidroxid és 5 ml víz keverékével felvesszük. A keveréket 20 percig visszafolyaitás közben forraljuk, majd vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot éterrel extraháljuk, és kaliumShidroxid fölött megszárítjuk. Az éteres kivonatot dékantáljuk, és száraz hidrqgénkloridgázt bocsátunk bele a teljes kicsapódásig. A csapadékot szűréssel elkülönítve 9',-10'-diihidro-9', 10'-dimetili[azetidin-3,11 '-9,10-etanoantracé,n]-hidrokloridot kapunk, etanol és éter elegyébol átkristályosítva 291° olvadásponttal (bomlik). összetétel: C2 oH 22 ClN számított: C 77,05, H 7,06, N 4,49% talált: C 77,36, H 7,21, N 4,51% 61. példa: 0,10 mól l-metil-j9',10'-dihidroszpiro:[azetídin-3,ll'-9,10-etanoantnaioén] és 0,10 mól 48%-os vizes hidrogénbromíd^oldat keverékét vákuumban 60°-on 'bepároljuk. Az így kapott sót, az l-metil-9',10'-dihidroszpiroi[azetidin-3,ll'-9,10--etanoanftracénj-lhidrobromidot 6ö°-on vákuumban megszárítjuk. Olvadáspontja 285—296°. 62—77. példa: Az előző példában leírt eljárást követjük, de a hidrogénbromidot azonos moláris meny-5 nyiségű más savakkal helyettesítjük a megfelelő sók előállítására. A következő savakat elkalmazzuk: 85! %-os foszforsav, kénsav, börkősav, maleinsav, ecetsav, citromsav, benzoésav, borostyánkősav, mandulasav, pamoilsav, izeti-10 onsav, metilszulfonsav, salétromsav, hidrogénjodid, glukonsav és almasav. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek gyulladás elleni hatásának kimutatá-15 sára használt laboratóriumi állatoikon végzett próba a patJkányláboin karragénnel keltett ödémának a Winter által leírt itnhibitálásán alapul [C. A. Winter, E. A. Risley és G. A. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 3, 544 (1962)]. 20 Az alábbi táblázatban közölt példákban a vegyületeket 100 g-o(s hím Carworth Farms CFE patkányoknak adtuk be perorális irikubálással 1 ml-es adagokban 100 g testsúlyra szá-25 mítva. A beadott készítmények 1% polivinilalkoholt, 5% arabmézgát és 0,1% metilparabént tartalmazó vizes oldattal készültek. Ezenkívül minden patkánynak 2 ml/;100 g testsúly térfogatú vizet adtunk. A készítmények hatóanyag-30 tartalmát az alábbi táblázatban adjuk meg. A gyógyszer beadása után 1 órával 0,05 ml 1%-os karragenin-oldaitot fecskendeztünk be az állat jobb hátsó talpába. Mégmértük a láb tér-35 fogatát közvetlenül az inj'ekció után, majd 3 órával később. A két térfogait közötti különbség az előidézett ödéma térfogata. A láb térfogatát a bokán alkalmazott tintajeliig higanyba való bemártással mértük. A higanyoszlop 40 hidraulikus rendszer közvetítésével nyomásmérővel van összekapcsolva. Ennék jelét agy Sanborn-sokszorosítőba tápláltuk, amely higanykiszorításra volt kalibrálva. 45 Az eredményeket az 1. táblázatban közölgük az ödéma inhifoitálás százalékában az egyes hatóanyag adagoknál. 50 55 60 65 1. táblázat Vizsgált vegyület ., ödéma Adfg inhi"«^S bició, % 9,10-dihidr oszpir o|[ azatidin-3,11 '-9,10-etanoantracén] --hidroklarid lHmietil-9',10'-dilhidroszpiro[azetidin-3, l'l '-9,10-etano^ antracén] -hidr oklor id l-(2-bidrüxietil)-9',10'-dilhidroszpirOifazetidin-3,11 '-9,10--etanoantracén] Jhidroklorid 30 36 100 74 300 85 30 62 100 74 300 toxikus 30 43 100 50 300 95 s
