159285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált szpiroazetidin-etanoantracének előállítására
159285 3 zil-, fluorbenzil-, metoxibenzil-, a^etilmetoxibenzil-, hidroxilbenzil-benzoilmetil-, fluorbenzoilmetil-, - bartboxamidometii- vagy 2-eianoetilcsoport. :(4) a (3) alatt meghatározott vegyületek, ame- 5 lyeknek l'-kllór-, r,5'-diklór-*, l'-trifluorm etilvagy 2'-trÍ!fluo,rmetil-szuibsztituenseik vannak. (5) az I vegyület olyan származékai, amelynek l-szubsztituense egy 2-hidroxietilcsoport. (6) egy i(5) alatt meghatározott vegyület, 10 amelynek l'-klór-, l',5'-diklór- vagy r-trifluormetil-szubsztituense van. (7) az I vegyület származékai a következő 1-helyzetű szubsztituenssel: etil, n-propil, izo- 15 propil, 2-hidroxipropil, 34iidroxipropil, tetrahidirofurfuril, 2-formiloxietil, 2-propioniloxietil, 2Hformiloxipropil, 2-acetoxipropil, 2-propianiloxipropil, 3-formiloxiprqpil, 3-acetoxipropil, 3-propioniloxipropil, 2-etoxietil, 2-metoxi- 20 propil, 2-etoxipropi'l, 3-imetoxipropil, 3-netoxipropil, fenetil, fenilpropil, klórbenzil, fluorfenetil, klórfenetil, 2-fluorfenilpropil, 2-klórfenilpropil, 3-fluorfenilpropil, 3-klórfeniipropil, 2-metoxifenilpropil, 3-metoxifenilpropil, 2-metoxifenetil, 25 etoxibenzil, 2-etoxifanetil, 2-^etoxifenilpropil, 3--etoxifeniílpropil, «-^etiletoxibenzil, a-metilmetoxibenzil, oHmetiletoxibenzil, a-imetilhidroxibenzil, a-etilhidroxi'benzil, hidroxifenetil, 2-metil-2--hidroxifenetil, 3-hidroxifenilpropil, a-metilben- 30 zoilmetil, a-etilibenzoilmetil, benzoiletil, 2-metil-2-benzoiletil, 34>enzoilp.ropil, klórbenzoilrnetil, a-metilfluorbenzoilmetil, a-metiaiklórbenzoilmetil, a-etilfluoitbenzoilmetil, a-etiilklórbenzoilmetil, fluorbenzoiletil, klórbenzoiletil, 2-metil-2-fluor- 35 benzoiletil, 2-metil-2-klórbenzoiletil, 3-ifluoilbenzoilpropil, ;3-klórbenzoilpropil, a-metilka>rboxamidometil, a-etil!karhoxamidometil, 2-karboxamidometil, 2-.metil-2-kanboxamidoetil, 3-karboxamidopropil, cianometil, a-metilcianometil, a- 4 Q -etilcianometil, 2-metil-2-cianoetil vagy 3-cianopropil. (8) A (7) alatti vegyületek l'-klór-szubsztituenssel. 45 Az új vegyületek előnyösen orálisan, továbbá helyileg vagy parenterálisan (pl. szubkután Vagy intramuszkulárisan vagy a gyulladt részekre -jrányüló injekció alakjában) alkalmazhatók. A 5Q betegtől, a kezelni kívánt betegségtől és más tényezőktől függően a napi adag 0,3—100, előnyösen 1,0—50,0, optimálisan 2,0—25,0 mg/kg testsúly. Az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók lehetnek 0,01—90 s% hatóanyagtartalommal, alkalmas hordozóval keverve. Előnyösen a kapszulák (pl. zselatinfeapszulák), tabletták és pórok 1—5O0 /o hatóanyagot tártai- 60 máznak, és minden egységadag 10—500 mg, előnyösen 25—250 mg hatóanyagot tartalmaz. A befecskendezhető steril oldatok rendszerint 0,5—25%, előnyösen 1—5% hatóanyagot tártai- RB máznak. A szuszpenziók, szirupok és oldatok perorális alkalmazásra rendszerint 0,5—15%, előnyösen 1—10% hatóanyag tartalmúak. Általában a találmány értelmében az új vegyületek aintracénnek vagy szubsztituált antracénnek 150 C° körüli hőmérsékleten nagy nyomáson akroleinnel való kezelésével készülnek, amikor is 9,10-etano-9,10-dmidro-ll-formilantraéén vagy 9,10-etamo-9,10-dihid!ro-12^formilantracén keletkezik. Ezt a terméket azután etanolos alkálilúggal keverjük, és a keverékhez lassan hozzáadjuk formaldehid etanolos oldatát. A rendszer hőmérsékletét a hozzáadás közben kb. 15—20 C°-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre (kb. 23 C°) hagyjuk melegedni, és kb. 16 óra hosszat keverjük. A termék 9,10-etano-9,10--dihidro-11,1 l-bi:sz-(hidroxknetil)^aintraeén. Ezt a vegyületet benzolszulfonil'kloriddal kezelve a megfelelő bisz-(benzolszulfonátot) kapjuk, amelyet a megfelelő aminnal reagáltatva a kívánt 9', 10'-dihidroszpird[iazetidin-(3,l 1 -9,10-et anoantracén]-hoz jutunk. Feltételezhető, hogy a végső reakció fokozatosan megy végbe, és a II általános képletű vegyületből az amin hatására előbb III általános képletű vegyület keletkezik, amely utóbb I általános képletű termékké alakul át. Ezekben a képletekben A leváló csoportot, például benzólszulfonilcsoportot jelent, és Rx—R 5 a fenti jelentésű. Ezenkívül természetesen további módszerek alkalmazhatók a találmány értelmében a különféle szubsztituált vegyületek előállítására. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 hidrogénatomot jelent, előállíthatók például a következő alternatív módszerek szerint is. Előnyösen úgy járunk el, hogy előállítunk egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R5 allilcsoportot jelent, és ezt az l-allil-9 ',l(0'-dihidroszpiro([iazetidin^3,11 '-9,10-etanoantracént] mtrogénatomszférában 24 óra hoszszat kálium-terc.-butoxiddal és dimetilszulfoxiddal reagáltatjuk. Ezután a reakció'keveréket vizes sósavval megsavanyítjük, kb. 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, és lehűtjük. A reakciókeveréket erősen meglúgosítjuk, és oldószerrel extrahálva a kívánt 9',10'-dihidroszpiro[azetidÍ!n-.3,ir-9,10-etanöantracén]^hez jutunk. Ügy is eljárhatunk, hogy előállítunk egy olyan I képletű vegyületet, amelynek képletében R5 benzilcsaportot jelent, és ezt az 1-benzil-9\lO'-dihidroszpird[a0etidh-M3,!l,l '-.9,il O-etancJantracént] a benzilcsoport ismert módon való hidrogenolízisével debenzilezve megkapjuk a megfelélő vegyületet, amelynek képletében R5 hidrogénatomot jelent. Egy további változat szerint előállítunk egy olyan I képletű vegyületet, amelynek képletében R5 trifluoíacetücsoportot jelent, a megfelelő antracénnek l-trifluoraeetil-3-metilénazeti-9
