159282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rifamicin-származékok előállítására
5 alatti. Toxicitásuk kisebb, mint a megfelelő 25-acetil-származékoké, és mint már említettük vízben és fiziológiás folyadékban jobban oldódnak, ezáltal amtibakteriális kemoterápikurnként, különösen parenterális adagolás céljára alkalmasak. Az alábbi táblázatban néhány, találmány szerinti eljárással előállított termék és a megfelelő 25-^aoetil-szánmazék oldhatóságát adjuk meg. Oldhatóság g/ml Vegyület 7,5 pH-jú puffer 22 C°-on 3-dietilaminometil-rifamicin SV 0,042 25-DA-3-dietilaminometilrifamiicin SV 0,126 3-pirrolidino-metil-rif amicin SV 0,006 25-DA-3-pirrolidino-metil-rifamicin SV 0,280 3-metoximinometil-rifamicin SV 0,015 25-DA-metoximinometil-rifamicin SV 0,034 3-(4-metil-piperazinil-iminometil)-rifamiein SV 0,285 25-DA-S-(4-metil-piperazinil-iminometil)-ritf amicin SV 0,760 Az új vegyületeik azonban egyéb hasznos anyagok, különösen farmakológiailag hatásos vegyületek előállításában is értékes közbenső termékek. Az új vegyületeket mint fertőtlenítőszereket, takarmány adalékokat és élelmiszerek konzerválószereit is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen az alábbiakat nevezzük meg: 25-áezacetil-3-dietilamino-metil-rif amiéin SV 25-dezacetil-3^p,irrolidino-metil-riifamicin SV 25-dezacetil-3-metoxwminoimetil-rifamicin SV 25-dezacetil-3-(4^metil-piperazino-imino-metil)-rifamicin SV 25-dezacetil-3-dimetilhidrazino-metil-rif amicin, SV és sóik. A kiindulási anyagként alkalmazott 25-dezacetil-rifamicin S ismert. Ez a rifamicin S enyhe alkalikus hidrolízise útján állítható elő, pl. nátriumlhidroxiddal vagy -hidrogénkarbonáttal végzett kezeléssel rövidszénláncú alkanolban. A rifanücin SV, -O vagy -B 25-dezacetil-szárniazékait és a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket ezen a módon szintén előállíthatjuk a megfelelő 25^acetil-származékokból. 6 A találmány az eljárásnak azokat a foganatosítási módjait is magában foglalja, amikor bármelyik lépésben közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a hiányzó el-5 . járás lépéseket valósítjuk meg, vagy az eljárást bármelyik lépésnél megszakítjuk, hogy a kiindulási anyagokat a reakcióelegyben alakítjuk ki. 10 Az új vegyületeket alkalmazhatjuk pl. gyógyászati készítmények alakjában. Ezek a vegyületeket enterális, helyi vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal ösz-15 szekeverve tartalmazzák. Ezeknek az előállítására olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, így pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnáziumsztearát, talkum, növényi ola-20 jok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és egyéb ismert gyógyszerhordozóanyagok. A gyógyászati készítmények lehetnek pl. tabletták, drazsék, kenőcsök, krémek, kapszulák vagy elké-25 szíthetjük őket folyékony alakiban mint oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. Adott esetben sterilizáljuk őket és/vagy segédanyagokat, így konzerváló-, nedvesítő- vagy emulgálószeréket, oldódást elősegítő anyagokat, puffe-30 reket vagy pedig sókat tartalmaznak az ozmotikus nyomás megváltoztatására. Tartalmazhatnak még egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is. A készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. 35 Az új vegyületeket az állatgyógyászatban is alkalmazhatjuk pl. a fenti alakokban. A találmány szerinti eljárás foganatosítására 40 az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 45 6,17 g 25-deza:cetil-3-formil-rifamicin SV-t 50 ml tetraihidrofuránban feloldunk és körülbelül 5 C°-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz lassan hozzáadjuk 0,9 ml frissen desztillált anilin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adago-5Q lás befejezése után az elegyet három órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk és körülbelül 50 ml metanollal hígítjuk, akkor kristályos csapadék képződik. A kristá-55- lyofeat leszűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk, így 25-dezacetil-3-femliminometil-rif amicin SV-t kapunk 172 C° olvadásponttal (bomlás). 60 2. példa: 52 g 25-dezacetil-3-formil-riifamicin SV-t 220 ml tetrahidrofurámban szuszpendálunk, és a szuszpenziót körülbelül 0—5 C° hőmérsékletire 65 hűtjük. Hozzáadjuk 8 g N-aminomorfolin 10 3
