159282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rifamicin-származékok előállítására
7 159282 8 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát és az elegyet 10 percen át keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 25-dezacetil-3--morfolinoiminometil-rilfamicin SV-t kapunk 183—188 C° olvadásponttal. 3. példa: 2,1 g 25-dezacetil-3-foiimil-rifaimicin SV-t 40 ml tetrahidrofuránfoan szuszpendálunk és 0—5 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután hozzáadjuk 0,27 g N-aminopirrolidin 5 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát, és az elegyet 10 peroen át keverjük. Ezután vákuumban körülbelül 10 ml térfogatra bepároljuk, a keletkezett csapadékot leszűrjük és ugyanabból az oldószerből atkristályosítjuk. így 2i5-dezacetil-3^pirrolidinoiminometil-rifamicin SV-t kapunk 175—180 C° olvadásponttal (bomlás). 4. példa: 1,5 g 25-dezaceti'l-3-formil-rifamicin SV-t 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Keverés közben és szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,52 g O-metilhidroxilamin-hidroklorid és 2 g nátriumacetát 20 ml vízzel készített oldatát, majd az elegyet egy órán keresztül keverjük. A képződött csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk, így 25-dezacetil-3-metoxiiminometil-rifamicin SV-t kapunk 163 C° olvadásponttal. 5. példa: 1,15 g (0,01 mól) l-amino-4-metil-piperazin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5— 10 C°-on lassan összekeverjük 6,83 g (0,01 mól) 25-dezacetil-3-formil-rif amicin SV 100 ml tetrahidirofuránnal készített oldatával. Az elegyet 50 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban 20 ml térfogatra bepároljuk. Ezután hozzáadunk 200 ml ecetésztert és 200 ml ligroint, és bepároljuk. Lehűléskor vörösszínű kristályok alakjában kiválik a 25--dezaoetil-3-.(4imetil-.piperazmiliíminometil)Hrif amicin SV, amely szárítás után 165 C°-on olvad (bomlás). UV-spéktrum pufferolt oldatban (pH: 7,38): 334 m/i-on «: 27 000» 475 m/t-on «: 15 400. 6. példa: 13 g 25-dezacetikraf amiéin S, 8 ml tere.^butilamin, 3,1 ml 39%-os vizes formaldehid, 4,2 g mangándioxid és 120 ml tetrahidrof urán elegyét 12 órán keresztül 45—50 C° hőmérsékleten melegítjük. Ezután hozzáadunk további 1,5 ml 39%-os formaldehidet és további 8 órán át 45—50 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűr letet 350 5 ml ecetészter és 180 ml víz elegyóbe öntjük, a pH-t körülbelül 7^re állítjuk be hígított kénsavval, majd a szerves fázist vízzel többször mossuk, szárítjuk és vákuumban körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk. Ezután hozzá-10 adunk 4,8 g l-amino-4-metilpjperazmt és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Petroléter hozzáadásával lecsapjuk a 25-dezacetil~3-(4-metil-piperazinil-iminometil)-rifamicin SV terc.butilaminsóját, amely-15 bői a szabad 2:5-dezacetil-3-(4-metil-piperazinil-iminometil)-rifaimicin SV-t ismert módon elkülönítjük. 20 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 25-dezacetil-rif amicin SV, — ahol R szabad vagy szubsztituált N-iminometil-, O-oximiimoimetil- vagy 25 N-hidrazonometilcsoport — helyettesített származékainak és azok sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a 25-dezaceti, l-3-formil-rifamicin SV-t vagy ha a vegyület 3-hidrazonometilszármazékait akarjuk előállítani, ennek az al-30 dehidnek egy primer alifás aminnal képezett Schiiff-bázisát vagy a megfelelő kinoint ammóniával, valamely aminnal, hidroxilaimiinnal vagy hidrazinnal vagy valamely O-szűbsztituált hidroxilaminnal vagy egy N^szubsztituált hidrazin-35 nal reagáltatjuk és a terméket adott esetben sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 25-dezacetil-3-fo:rmil^rifamicin SV reakcióit a fenti 40 reagensekkel valamely alkalmas oldószerben, szobahőmérsékleten valósítjuk meg. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószer• ként tetrahidrofuránt alkalmazunk. 45 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a 25-dezaeetil-rifamicin S-, -SV-, -O- vagy -B-ből 1—2 mól formaldehiddel ós 2—4 mól primer alifás aminnal oxidálószer 50 jelenlétében kapott Schiff-bázist, a 2;5-dezacetil-3-farmil-rifamicin S-ből és primer aminból kapott Schiff ^bázist vagy annak hidrokinoidális redukciótermékét alkalmazzuk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganato-55 sítási módja, azzal jellemezve, hogy a 25-dezacetil-3-formikrifamicin S Schiff-nbázisát 2 mólekvivalens hidrazinnal vagy szubsztituált hidrazinnal reagáltatjuk. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganato-60 sítási módja, azzal jellemezve, hogy a 25-dezacetil-3-formikri'famicin SV Schiff-bázisát 1 mólekvivalens hidrazinnal vagy szubsztituált hidrazinnal reagáltatjuk. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti 65 eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmé-4
