159282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rifamicin-származékok előállítására
3 159282' 4 kondenzációtermék redukcióját a megfelelő hidrokinonná előnyösen, aszkorbinsavval végezzük. A kapott Maninich-iszármazékot enyhe oxidálószerrel alkalmas oldószerben oxidáljuk, ennek során a 3-as helyzetben levő aminometil- S csoportot 3-formil-csoporttá oxidáljuk. Enyhe oxidálószerként előnyösen valamely alkilnitritet, ólamtetraaeetátot vagy valamely perszulfátot vagy pedig tetraklórkimönt, pl. klóíranilt használunk. Az oxidációt valamely alkalmas 10 oldószerben valósítjuk meg, pl. aikindMtritek vagy ólomtetraacetát alkalmazása esetén haloigénezett szénhidrogéneket, így kloroforan'ot vagy széntetrakloridot használunk. A reakció meggyorsítására alkalmas katalizátort, így pl. 15 egy alifás karbonsavat, így ecetsavat adhatunk a reakcióelegyhez. A reakció általában 2—24 óra alatt befejeződik. A módszer agy másik változata szerint a 25--dezacetil-rifamicin S fenti Mannich-bázisát vízmentes vagy vizet tartalmazó oldószerben, alacsony hőmérsékleten ultraibolya fénysugárral besugározunk, és adott esetben a 25-dezacetil-3-formil-rifamioin SV 3-aldehid-származékait hidrolizáljuk. Egy harmadik változat szerint egy 3-aminometil-25-dezacetil-rif amicin S-származékot, amelynek aminocsoportja valamely szekunder aminból származik, adott esetben a megfelelő 3-aminometil-25-dezacetil^rifamiicin SV-származékkal összekeverve, oxidálószer távollétében valamely savval kezelünk, és adott esetben a 3-formil-25-dezacetil-rifamicin SV 3-aldehid-származékait hidrolizáljuk. A 2! 5-dezacetil-3-formil-rifamicin SV helyett a hidrazanometil- illetve szubsztituált hidrazonametil-származékok előállítása esetén az aldehid primer aminőkből származó Schiff-bázísait vagy a megfelelő 2!5-dezacetil-3-foírm,il-rifamicin S-származékokat is használhatjuk kiindulási anyagként hidrazinnal, illetve szubsztituált hidrazinnal megvalósított kondenzációhoz. Ilyen Schiff-bázisokat kapunk pl. ha a 25-dezacetilrifamicin S-t, -SV-t, -O-t vagy -B-t 1—2 mól formaldehiddel és legfeljebb 4 mól primer, alifás aminnal hozzuk reakcióba szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten, oldószerben, oxidálószer jelenlétében. Oxidálószerként használhatunk mangándioxidot vagy molekuláris oxigént, és kívánt esetben a 25-dezacetil-3--forimil-rifamicin S-ből keletkező és az alkalmazott primer aminból keletkező Schiff-bázist a megfelelő hidirökinonná redukáljuk, pl. aszkorbinsavval. A fenti, kinon-szerkezetű rifamicin-származékok alkalmazásakor, tehát pl. a Rifamicin-S vagy -O esetén az oxidációt már ezek által a kiindulási anyagok által megvalósítjuk. Azonban ilyen esetiben is előnyös, ha egy további oxidálószert, pl. egy fenti oxidálószert adagolunk. A reakcióidő 3 és 72 óra között változik a választott hőmérséklet szerint. A nyerstermékét vízbe öntjük, valamely vízben nem oldódó oldószerrel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és 2 mólekviivalens hidrazinnal vagy szubsztituált hidrazinnal reagáltatjuk. A kondenzáoióterméket azonban a reakció előtt elkülöníthetjük és tisztíthatjuk vagy a megfelelő hidrokinonná redukálhatjuk, az utóbbi esetben csak 1 mól hidrazinnal reagáltatjuk. Az új, 3-as helyzetben egy szabad vagy szubsztituált N-iminoimetil-, O-oximinometilvagy N-hidrazonometilosoporttal szubsztituált 25-dezaeetil-rifamiicm SV-szármiazékok többnyire narancssárgára színezett vegyületek, amelyek vízben sokkal jobban oldódnak, mint a megfelelő, 25-ös helyzetben acetilezett származékok. Az új vegyületek azonban a legtöbb szerves oldószerben is, így alkoholokban, halogénezett szénhidrogénekben, észterekben, dioxánban stib. jól oldódnak. Alkáli-sókat képeznek, ezek vizes oldatai megközelítőleg semlegesen reagálnak. Savaikkal, amennyiben a hidrazonok-, imino- vagy oximinocsoport gyökében egy bázikus szubsztituenssel rendelkeznek, savaddiciós sókat képeznek, és adott esetben kvaterner ammónium-sókat is, különösen rövidszénláncú alkanoloík és halogénhidrogénsavak, kénsav vagy szulfonsavak észtereivel, savaddiciós sók előállítására mindenek előtt olyan savakat alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag megfelelő sók képzésére alkalmasak. Ilyen savak példáiként az alábbiakat nevezzük meg: halogénhidrogénsavak, kónsayak, foszforsavak, salétromsav, parklórsav; alifás, aliciklusos, aromás vagy / heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav; fenilecetsav, benzoesav, p-amino^benzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulf ansav; halogénbenzolszulf on-, toluolszulfon-, naf talinszulf ortsavak vagy szulfanilsav; metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek ilyen vagy egyéb sói, pl. pikrátjai a kapott bázisok tisztítására is szolgálhatlak, ekkor a bázisokat sókká alakítjuk, ezeket leválasztjuk, és a sókból újra szabaddá tesszük a bázisokat. A szabad bázisok és sóik közötti szoros kapcsolat következtében az előzőkben és a továbbiakban szabad bázisokon kell érteni értelemszerűen adott esetben a megfelelő sókat is. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek adott esetben tautomer alakjukban is előfordulhatnak. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Nagyon hatékonyak a tuberkulózis bacillusokkal szemben (a minimális gátló-koncentráció 0,015 mcg/ml 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
