159279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aminocefalosporánsav származékainak előállítására
11 159279 12 Ezt a nyersterméket 100 ml abszolút dimetílformamidban szuszpendáljuk és 0,16 ml tri-n-butilónoxidot [(BusSn^'D] adunk hozzá. Ezután 5 perc alatt hűtés közben hozzácsepegtetjük 1.1,2 ml etüizoeianát 45 ml dimetilform- 5 amiddal készített oldatát és még egy óráin át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet nagyvákuumban szárazra pároljuk. A. gyantaszerű maradékot 500—500 ml abszolút éterrel háromszor eldörzsöljük (az éteroldható 10 részt leválasztjuk és eldobjuk), majd utána 250 ml 10%-os 6,7 pH értékű foszfátpufferben felvesszük. Utána egymásután 1,5 liter és 0,5 liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer 100—100 ml 6,7 pH értékű pufferoldat- 15 tal visszaextraháljuk és utána eldobjuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 1,5 liter etilacetáttal felülrétegezzük, 5 n sósav hozzáadásával rázás közben a pH-t 2,4-re állítjuk be és a fázisokat elválasztjuk. Konyhasóval történő telítés után a 20 vizes fázist még háromszor 1—1 liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egymást követően 200—200 ml telített konyhasóval mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 100 g szilikagélt tartalmazó (4,5 cm átmérőjű) oszló- 25 pon szűrjük. Az oszlopot 500 ml friss etilacetáttal utánamossuk és az egyesített etilacetáteluátumokat vákuumban szárazra pároljuk, 5,49 g amorf maradékot kapunk, amelyet 20 ml acetanban felveszünk, amikoris az részben oldatba 30 megy. 80 ml kloroform hozzáadása után világosbarna csapadék keletkezik, amelyet szűréssel elválasztunk és ezt követően mégegyszer hasonló aceton/kloroformos kezelésinek vetünk alá. Az ebből származó csapadékot (2,8 g) 80 35 ml metanolban felvesszük és 3,6 ml metanolos nátrium-GHetilhéxanoát (3 mól) hozzáadása után oldatba visszük. Kevés Norit (aktívszén) segítségével és ezt követően Celiten való szűréssel színtelenítjük és ezt követően kb. 5 ml 40 térfogatra betöményítjük. Ily módon a kristályos nátriumsót kaipjuk, amit leszűrünk és kloroformmal mosunk. A fent leírt aceton/kloroformos kezelésnél kapott szűrletet ezután 100 g szilikagélt tartalmazó (3 cm átmérőjű, 27,5 cm magasságú) oszlopra visszük, majd az acetontartalomnak az eluálószerban történő lassú növelésével kromatogirafáljuk. 1:3 térfogatarányú aceton-'kloroformHeleggyel a kívánt anyagot eluáljuik. Az így kapott terméket a fent leírt módon a kristályos nátriumsóvá alakítjuk. Az egyesített (kb.) 90%-os tisztaságú) nátriumsó frakciókat további tisztítás végett mégegyszer savvá alakítjuk. Ezért 35 ml vízben oldjuk, 350 ml etilacetáttal felülrétegezzük, hígított sósavval a pH-t 2,4-re állítjuk be és telítjük konyhasóval. A fázisok elválasztása után a vizes fázist 250 ml és 150 ml etilacetáttal utánaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, 15 g szilikagélt tartalmazó oszlopon szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 3 mólos metanolos nátrium-cHetilhexanoát oldattal az O-dezacetil-O-etilkarbamoil-7-[tetrazolil-(l)-acetilamino]-cefalosporánsav tiszta, kristályos nátriumsó jává közvetlenül átalakítjuk. UV-színkép: í-max 261 m,u, (s = 8550). Optikai forgatóképesség: (a)20 o = +124° ± 1° (c = 0,98, vízben). Vékonyrétegkromatograim szilikagélen: Rf52 - = 0,21, Rf 10lA = 0,44. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a 7-aminocefalosporánsav I képletű új származékainak előállítására, ahol Rx valamely nitrogénatomon keresztül kapcsolódó tetrazolgyököt jelent és R2 hidrogénatom vagy szabad, vagy valamely karbonsavval észterezett hidroxil-csoport, .. amelyben észter-oxigénatomok kénatomokkal lehetnék helyettesítve, — kivéve az acetoxi-csoport, — valamely adott esetben N-szubsztituált karbamoiloxi-csoport, amelyben oxigénatomok kénatomokkal lehetnek helyettesítve, vagy kvaterner ammóniumcsoport, vagy adott esetben ezek belső sói, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) képletű vegyületet, ahol Z halogénacetilgyök és R2 hidrogénatom vagy szábad%vagy észterezett hidroxil-csoport (imimellett az észter-csoportban oxigénatomok kéna tornákkal lehetnek helyettesítve), tetrazollal átalakítjuk, vagy b) valamely (II) képletű vegyületbe, ahol Z hidrogénatomot és R2 hidrogénatom vagy szadab vagy észterfezett hidroxil-csoport (mimellett az észter-csoportban oxigénatomok .kénatomokkal lehetnek helyettesítve) Rt —OH2— CO— képletű csoportot (ahol R a fent megadott jelentésű) viszünk be acilezéssel, és az a) vagy b) eljárásváltozat szerint kapott vegyületéket, amelyekben R2 acetoxi-csoport, olyan vegyületékké alakítunk át, amelyek az aicetoxi-csoport•tól eltérő észtercsoportot tartalmaznak (amelyekben adott esetben oxigénatomok kénatomokkal lőhetnek helyettesítve), vagy olyan vegyületekké, amelyek acetoxi-csoport helyett hidrogénatomot, szabad hidroxil-csoportot, valamely adott esetben N-szübsztituált karbamoiloxi-jcsoportot, amelyben oxigénatomok kénatomokkal lehetnek helyettesítve, vagy valamely kvaterner ammónium-csoportot tartalmaznak, és kívánt esetben, a kapott vegyületéket gyógyászatilag felhasználható, adott esetben belső sóikká alakítjuk, vagy a kapott sókból a szabad savakat képezzük. (Eis.: 1968. XII. 11.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) képletű vegyületlből indulunk ki, amelyben Z brómacetilgyök. (Eis.: 1968. XII. 11.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan (I) képletű vegyület előállítására, ahol Rx az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy olyan II képletű kiindulási anyagot használunk, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
