159279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aminocefalosporánsav származékainak előállítására
159279 Az új vegyületeket gyógyszerekként, pl. gyógyszerészeti készítmények formájában kerülnek alkalmazásra. Ezek a készítmények a hatóanyagként alkalmazott találmány szerinti vegyületeket valamely az enterális, topikális vagy 5 parenterális felhasználásra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverve tartalmazzák. Ezek képzésére olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, mint 10 pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzrlalkoholok, gumi, propilénglikol, polialkilénglikolok, vazelinok, koleszterin vagy más ismert győgyszerthordozók. A gyógyszerészeti 15 készítmények pl. tabletták, drazsék,, kenőcsök, krémek, kapszulák vagy folyékony alakban mint oldatok, szuszpenziók vagy emulziók készíthetők el. Ezek a készítmények adott esetben sterilizáltak és/vagy tartalmaznak segéd- „» anyagokat, így tartósító-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy puffer-anyagokat. Tartalmazhatnak még egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is. „ A készítmények a szokásos módszerek szerint állíthatóik elő. A találmányt az alábbi példákban írjuk le. A hőmérsékletértékeket Celsius fokokban adjuk meg. A vékonyrétegkromatográfiában szilikagéllemezeken a következő rendszereket alkalmazzuk : n-butanol-jégecet-víz (75:7,5:21; System 52) •n-ibutanol-piridin-jégecet-víz (42:24:4:30'; System 101 A). 1. példa: 3,93 g 7-bró'macetilamino-cefalosporánsavat 3,45 ml N^N-diizopropiletilamin hozzáadása közben feloldunk 25 ml metilénkloridban, majd hozzáadunk egy olyan oldatot, amelyet 0,84 g tetrazolna'k 5 ml dimetálformamidban való feloldása és ezt követően 10 ml metilénkloriddal történő hígítása útján állítunk elő. Utána 7 ml metilénkloriddál utánaöblítjük. 30 35 40 45 50 30 óra múlva a reakcióelegyet 10%^os káli-Uimhidrogénfoiszfát-oldat 40 ml-ével kezeljük és a pH-t a vizes fázisban kevés 2 n nátriumkarbonát-oldat hozzáadása útján 5,2 értékre állítjuk be. Ezután összerázzuk és utána a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist 100 ml etilacetáttal mégegyszer extraháljuk és a két szerves oldatot eldobjuk, miután előbb kétszer 20—20 ml 1/16 mólos 5 pH-jú foszfátpufferrel mos- 60 tuk. Az egyesített vizes fázisokat 500 ml etilacetáttal felülrétegezzük, rázás közben normál sósavval 2,6 pH értékre állítjuk be és konyhasó- 65 val telítjük. A szerves fázis elválasztása után a vizes oldatot még 200, 100 és 100 ml etilacetáttal tovább extrajháljuk. Az etüacetát-oldatokat 40 ml telített konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 3,5 g sárga színű gyantát kapunk. Ezt feloldjuk 15 ml metanolban és hozzáadunk 4,0 ml 3 mólos metanolos nátrium-a-eti'lhexanoát oldatot és ezt követően lassú ütemben éterrel kezeljük. Félórai 0°on való állás után 3,i6 g kristályos 7-[tetrazolil-ílj-acetilaiminoj-'cefalospioránsav-nátriumsót szűréssel elkülönítjük. A kristályos savat etilacetátban 2-es pH-értéken történő visszaextrahálás útján kapjuk. Rf52 = 0,17; Rf 101A = 0,47. sóként). +157° ± 1° (e=l, vízben nátrium-UV-színkép vízben nátriumsóként: ^m ax ~ = 260 m/t (s = 1900). NMR-színkép deutero-dimetilszulf oxidban (100 Mc). A 7—ACA-ra jellemző jeléken kívül ö == = 5,35 ppm-nél egy szinglett lép fel, amely a tetrazoiilacetilgyök —CH^-csoporthoz rendelhető és egy másik szinglett 9,35 ppm-nél a tetrazolgyűrűben levő =iCH-csoportra jellemző. Nem történik csere a D2 0-val a tetrazolgyűrűben. 8,8 g 7H[tetrazolil(l)-acetilaimino]-cefalosporánsavat és 5,0 g káliumtliocianátot 35 ml vízben szuszpendálunk nitrogéngáz-atmoszférában és intenzív keverés közben 60°-ra melegítjük az oldatot, majd 5,0 ml piridint adunk hozzá és 60°-on nitrogéngáz-atmoszférában hat és fél órán át tovább keverjük. A kapott reakcióelegyet először 300, azután 200 ml metil-izobutilketonnal extraháljuk. Ezt követi egy hatszoros extrakció 120—1,20 ml metil-izobutilketonnal készített „Amiberlite" LA-!l-.acetát oldattal, amelyet úgy állítunk elő, hogy 200 ml „Amberlite" LA-l-ből, 24 ml jégecetfoől és 600 ml metil-izobutilketonból álló elegyet 160 ml vízzel fél órán keresztül keverünk és a szerves fázist elválasztjuk. Ezután még kétszer extrahálunk 120—120 ml metil-izobutilketonnal. A vizes oldatot először kb. 0,5 Hg mm-es vákuumban térfogatának felére bepároljuk, utána 70 ml dimetilforimaniidot adunk hozzá és az elegyet az előbb megadott nyomáson kb. 20 ml térfogatra betamiényítjük. Eközben csapadék keletkezik, amelyet leszívatunk és nagyvákuumban megszárítunk. A 3-í(dezaoetoximetil)-,3-piridiniometil-7-{tetrazolil(l)-aoetUamino]-<oefalosporá'nsavat kikristalyosithatjuk, miközben azt kevés vízben féloldjuk és 0°-on állni hagyjuk. (a)2o D = _|_40 ° + 1° (c = 0 , 92 vízben). ÜV-szírikép: lmax ~ 256 m,/i (« = 13 700). Rf52 = 0,01; Rf 101A = 0,11. 3
