159278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazaciklusos vegyülete3k előállítására
159278 13 14 1. példa: 8-klór-3,5-dim! etil-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazolo[5,4-d]piomidin (amelyet az alább leíft módon állítottunk elő), 3 g trietilamin és 2,5 g morfolin elegyét 30 ml toluolban 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet bepároljuk szárazra. A maradékot jeges vízzel eldörzsöljük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljük szárazra és a maradékot 50 g semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. A kloroformmal kapott eluátumot bepároljuk és a miaradékot etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott (V) képletű 3,5-dimetil-6-í(4^morfolino)-4--oxo-4,5-dihidro-izotiazolo[5,4-d]ipir:iimidin 129— 130°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 4,5 g 3,5-dimetil-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-izotiazolo[5,4-d]pirimidin, 25 ml foiszforoxiíklorid és 2,5 ml N,!N-dimetilanilin elegyét olajfürdőben 5 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxiklarid feleslegét azután csökkentett nyomás alatt lepároljuk, a maradékot 10 ml toluolban oldjuk és az oldószert ismét elpárologtatjuk csökkentett nyomás alatt. A maradékot 100 ml jeges vízzel kezeljük; a 6-klór-3,5-dimétil-4-ox'0-4,!5-dihidro-izotiazolo[5,4-d]pirimidint metilénkloriddal extraháljuk; a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljük. 2. példa: alatt bepároljuk szárazra. A maradékot jeges vízzel kezeljük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk; a 5 maradékot 50 g semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. A kloroformmal kapott eluátumot bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. Az így kapott (VII) képletű 3,5-dimetil-6-i(2,5-dimetil-pirrolidino)-4-oxo-4,5-di-10 hidro4zotiazolo[5,4-d]pirimidin 109—110°-on olvad. 4. példa: 15 i6-klórH3, i 5-dime , til^4^oxo j 4,5-dihidro-izotiazolo[5,4-d]pirimidint (amelyet az 1. példában leírt eljárással állítottunk elő) 30 ml . toluolban, amely 3 g trietilamint és 3,1 g 2,6-dimetil-mor-2j) fölint is tartalmaz, 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A maradékot jeges vízzel kezeljük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist el„_ különítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk; a maradékot 50 g semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. A kloroformmal kapott eluátumot bepároljuk és a maradékot éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott (VIII) képletű 3,5-dimetil--6-(2,6-dimetil-4-morfoIno)-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazolö[5,4-d]pirimidin 144—146°-on olvad. 35 6Hklór^3,5-dimétil^4-oxo^4,5^dihidro-dzotiazolo[5,4-dJpiriimidint (amelyet az 1. példában leírt 40 eljárással állítottunk elő) 30 ml toluolban, amely 3 g trietilamint és 3 g oktahjdroazocint is tartalmaz, 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A maradékot jeges 4 ^ vízzel kezeljük és etilacetáttal extraháljük. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljük.^ A maradékot 50 g semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk; a kloroformmal kapott eluátumot bepároljuk és a bepárlási maradékot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott S.S-dimétil-iS-oktahidroazoiciniW-oxo-4,5-dihidro-izotiazolo[5,4-d]pirimidin (VI) 95— 97°-on. olvad. 55 3. példa: 6-klór-3,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazolo[5,4-d]pirimidint, (amelyet az 1. példában leírt eljárással állítottunk elő) 30 ml toluolban, amely 3 g trietilamint és 3 g 2,: 5-dimetil-pirrolidint is tartalmaz, 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet csökkentett nyomás «5 60 5. példa: 6^klór-3,5-dimetil-4-oxo-4,5-'dihid:ro-izotiazolo[5,4-d]pirimidint (amelyet az 1. példában leírt eljárással állítottunk elő) 30 ml toluolban, amely 3 g trietilamint és 3,2 g l-(2-hidroxietil)-piperazint is tartalmaz, 3 óra hosszat forralunk viszszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet csökkentett nyomás, alatt bepároljuk szárazra. A maradékot jeges vízzel kezeljük és etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanol és éter elegyével eldörzsölj ük; a kapott szilárd termiékét éter és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott (IX) képletű 3,5-dimetil-6-{4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazmo]-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazolo_ [5,4-d]pirimidin' 143—14:5°^on olvad. 6. példa: 6Hklór-3,5-idimetil-4-oxo-4,5^dihidro-izotÍ!azolo[5,4-d]pirimidint (amelyet az 1. példában leírt eljárással állítottunk elő) 30 ml toluolban, amely 3 g trietilamint és 2,5 g piperidint is tartalmaz, 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A maradékot jeges vízzel kezeljük, majd éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot vízzel mossuk, 7
