159278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazaciklusos vegyülete3k előállítására
23 159278 24 A foszforoxiklorid feleslegét csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz 15 ml toluolt adunk és az oldószert újiból elpárologtatjuk. A bepáriási maradékhoz 100 ml jeges vizet adunk és mietilénkloriddal extraháljuk a 6-klór-5-mietil-3-n-propil-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazolo[5,4-d}pirimidmt. A metilénkloridos fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 16. példa: 6-j klór-3-izopropil-5-metil-4-oxo-4 ! 5-dihidro-izotiazoloi[5,4-d]pirimidint (előállítva az alább leírt módon) 15 ml toluolbain, amely 1,6 g trietilamint és 1,5 g morfolint is tartalmaz, 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a hideg maradékhoz jeges vizet adunk és a szerves anyagot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 g semleges alumíniumoxidon krojnaitografáljuk. A kloroformmal kapott eluátumot bepároljuk és a maradékot éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott (XX) képletű 3-izopropil-5smetil-6-(4-morfolino)-4-oxo-4,5^dihidro-izotiazoilo![5,4-d]pirimidin 133—135°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 6,9 g kálium-tiociianát és 20 ml száraz acetonitril elegyéhez 10—15° hőmérsékleten, keverés közben, 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 11,3 g klórhangyasav-fenilésztert. További 5 perc múlva 10,5 g 2-amino~3-metil-l-butiónikarboínsav-etilészter 15 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük az elegyhez, miközben annak hőmérsékletét 10—15°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet további 15 percig keverjük 15°-on, majd szobahőmiérsékletan még 30 percig folytatjuk _ a keverést. A szerves anyagot éterrel extraháljuk, az éteres oldatot elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk; az így kapott N-(3-a,miino-2-karbetoxi-4-metil-2-,penténtioil)-N-karbofeniloxi-aimin 105—107°-on olvad. 13 g N-(3-amino-2Hkarbetoxi-4-imetil-2-pentóntioil)-N4tarboifeniloxi^amiin és 25 ml etilaoetát elegyét keverés közben 10° hőmérsékletre hűtjük, majd 4,5 ml bróm 10 ml etilacer tattal készített oldatát csepegtetjük hozzá mindaddig, míg a bróm csekély feleslege nem mutatható ki. Ezután, éter feleslegét adjuk az oldathoz, a kivált olajszerű hidrobromid-isót az oldószer defcantálása után elkülönítjük, etanolban oldjuk, az oldatot jeges vízzel hígítjuk és a bázist éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű 4-karbetoxi-5-N4iarbofeniloxi~ -amino-3-izopropil-izotiazolt további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 5 A fenti módon kapott 4-l kar l betoxi-5-N~karbofeniloxi-amino-S-ízoprapil-izotiazolt 12 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 9 ml etanolos 33%os metilamin-oldatot adunk, majd az elegyet 10 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert ezután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékot jeges vízzel öldörzsöljük, szűrjük és vizes etanolból kristályosítjuk. Az így kapott 4-kairbetoxi-3-izopro-15 pil-5-N-(N-metilHbarbiamoil)-amino-izotiazol 208—210°-on olvad. 4 '" g 4Hkarbetoxi-3-izopropil-5-N-(N-metil^karbamoil)-amino-izotiazol és 40 ml 4 n vizes 20 nátriumihidroxidoldat elegyét forrásig melegítjük, majd 5 percig forraljuk, azután lehűtjük és magsavanyítjuk. A levált szilárd teameket szűréssel__elikülönítjük, vízzel mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk; ily módon 4,6-di-25 oxo-3-izopropil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-izotiazölQ[5,4-d]pirimidint kapunk, amely 188—191°on olvad. 2,5 g 4,6-dioxo-3-izopropil-5-m<etil-4,5,6,7-tet-30 rahidro-izotiiazolo[5,4-dJpirÍ!midin, 12,5 ml foszforoxiklorid és 1,25 ml N,N-dimetilanilin elegyét 5 óra hosszat forraljuk olaj fürdőben, viszszafolyató hűtő alatt. Azután a foszf oroxiiklorid feleslegét csökkentett nyomás alatt ledesztillál,5 juk, a maradékhoz 5 ml toluolt adunk és az oldószert ismét elpárologtatjuk. A maradékot jeges vízzel kezeljük; a képződött 3-izopropi;l-64dó'r~5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazoloí[5,4--djpiriniidint metilénkloriddal extraháljuk, az 40 elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 17. példa: 45 3-n-butil-6j klór-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-izo-tiazolo{5,4-d]pirimidint (amelyet az alább leírt módon állítottunk elő) 150 ml toluolban oldunk, amelyhez 10 ml trietüamint ós 8 ml morfolint is adunk. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk viaszafolyató hűtő alatt, az oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a maradókhoz jeges vizet adunk. A szerves anyagot etilacetáttal extránál juk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g semleges alumíniumoxidon kromatog'rafáljuk, a benzollal kapott eluátumot bepároljuk és a bepáriási maradékot hexánból átkristályosítjuk. Az így kapott (XXI) képletű 60 3-n-butil-5-metil~6-(4-morfolino)-4-oxo~4,5-dihidro^izotia:Zoloi[5,4-d]-pirimidin 84—86°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi 65 módon állítjuk elő: 12
