159208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
11 159208 12 gyet néhány percig még enyhén kevertetjük, majd szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot minden további művelet nélkül használhatjuk a következő szintézis-lépésnéL Az elemzési célokra használt mintát úgy állítjuk elő, hogy az anyagot etanolban feíszuszpendáljuk, éterrel leöblítjük, végül megszárítjuk. Ilyen módon 63,5%-os termeléssel kapjuk a fentiekben leírt anyagot. e) lépés: 2,3-dioxo-4-acetil^tionnetil-pirrolidin. (VI. általános képletű vegyület, Ac = aeetil-, Rí = H-) . Metanolos jégfürdőn hűtött edényzetbe beadagolunk 140 ml vizet, 24 g nátriumhidrogén foszfátot, 60 ml tioecetsavat és 67,2 g nátriumhidrogénkarfoonatot. Az elegyet 5 percen keresztül kevertetjük, majd 46,8 g 2,3-dioxo-4--morfolmo-metil-pirrolidint adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 3,5 órán keresztül szobahőfokon kevertetjük; a fenti idő vége felé a képződött hab megszüntetésére az elegyhez kevés étert adunk. Végül az oldathoz 80 ml tömény sósavat adunk, s így pH-ját l-re állítjuk be, majd a fölös tioecetsavat vákuumban való bepárlással eltávolítjuk az elegyből. A reakcióelegyet ezután szűrjük, s a .szűrletet félretesszük. A kiszűrt terméket vízzel mossuk, majd 150 ml forró kloroformban oldjuk. Az oldatról a termék tartalmazta vizet dekantálással eltávolítjuk, majd a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton megszárítjuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben felszuiszpendálva 25 g 136 C°-os olvadáspontú anyagot kapunk. (Termelés: 67%.) Az előbbiekben kapott szűrletet kloroformmal extrabáljulk, az extraktumot nátriumiszulfáton megszárítjuk, szűrjük, végül vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 10 ml etilacetát és 10 ml éter elegyébeh oldjuk, egy éjszakára jégszekrényben állni hagyjuk. Ilyen módon 2,5 g, az előbbivel azonos minőségű anyagot kapunk. Össztermelés: 72,5%. A kapott termék minden tisztítás nélkül fel" használható a szintézis következő lépésénél. Elemzési célokra a fentiekben kapott anyagot etilacetátban addig kristályosítjuk át, míg a termék olvadáspontja állandó értékű nem lesz. A fehér kristályos anyag vízben oldható, éter és etilacetát kevéssé oldja. Elemzés: C7H9O3NS = 187,21 Számított: C% 44,91 H% 4,85 N% 7,49 S% 17,13 Talált: 44,7 4,9 7,6 17,1 Ultraibolya spektrum a) 0,1 N sósavas etanolban Maximum: 225 m/j, EÍ°c'm =666 b) 0,1 N nátriumkarbonát-tartalmú etanolban Maximum: 251 m,u E x ém = 564 Infravörös spketrum (kloroformban) Karhonil-csoport abszorpciója: maximum 1689 cm^'-nél NH-kötés sávrendszer utolsó tagja 3460 cm~'-nél OH maximum 3210 cm-1 körül Legjobb tudomásunk szerint az említett vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. f) lépés: 2-(tercierHbutoxi-karbonil-ftálimido-metil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4--karbonsav y-laktámja. (VIII. általános képletű vegyület, R = tercier-butil-, R| = H-, Y = ftálimido-) Számított: C% 57,8 H% 5,10 N0/ 0 10,11 S% 7,72 Talált: 57,7 5,4 9,9 7,9 Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. g) lépés: 2-(a-tercier-butoxÍHkarbonil)-aminometil)-5-aminometil-2,3-diJhidro-l,3-tiaziri-4--kanbonsav-y-láktám-klóirhidrát. (VIIF általános képletű vegyület (klórhidrát) R = tercier-butil-, Rt = H-) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18,72 g 2-oxo-3-hidroxi-4-acetil-tiometil-(5H)-pirrolidint oldunk 300 ml 5%-cs metanolos p-toluolszulfonsav-oldatban, majd a kapott oldatot 2,5 óráin keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletig lehűlni, majd —50 C°-ig hűtjük le és cseppen'ként 39,5 nil ammóniumacetát 2N töménységű metanolos oldatát adjuk hozzá. A művelet befejeztével 30 g ftalimído-malDnaldehid-enamin-tercier-butilésztert adunk hozzá, majd keverés közben néhány percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumdesztniációval eltávolítjuk, a maradókot vízmentes benzolban felszuszpendáljuk, maid 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forralás közben a párlatból a vizet folyamatosan elválasztjuk. A lényegileg eritro izomerből álló maradékot 200 ml metanolban felszuszpendáljuk, majd a kristályokat leszívatjuik. A terméket ezután tisztítás céljából vízzel, .metanollal, majd éterrel digeráljuk, dimetilformamidban oldjuk, s az oldathoz metanolt adunk. Ilyen módon 16,6 g 250 C°-os olvadáspontú fehér kristályos terméket kapunk (az elméleti termelés 40%-a), mely metanol-kloroform elegyben oldható, tiszta metanolban kevéssé oldódik, benzolban és éterben pedig oldhatatlan. Elemzés: C20H21O5N3S = 415,47 6
