159208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
159208 13 14 16,6 g 2-(a-tercier-butoxi-ikarbonil-ftálimido-metil)-5jaminomietil-2,3-dihidro-l,3-tiazi:n-4--liarbonsav-y-laktámot beadagolunk 32 ml dinietilformamidba, majd az oldathoz nitrogénatmoszférában igen lassan, keverés közben hozzáadunk 22 ml 2 mólos töménységű dimetilformamldos hidrazinihidrát-oldatot. A beadagolás után az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül. A keverés befejezte után 30 perccel az elegyhez 44 ml N sósavoldatot adunk, végül az oldatot behűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk és cBontszánnei kezeljük. A derített oldatot szűrjük, szárazra pároljuk, s a kapott anyagot metanolból kristályosítjuk. A kristályokat éterrel mosva, 12,5 g terméket kapunk (97%-os termelés), mely a treo- és eritro módosulat keveréke. Ez az anyag azonban ebben az állapotban felhasználható a szintézis következő lépésénél. A keveréket szükség esetén szétválaszthatjuk az alkotó izomerekre: e célból az anyagot 20% vizet tartalmazó metanolban frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Ebben az elegyben az eritro izomer kevésbé oldódik. A treo-és eritro izomer klórhidrátját a vegyületek infravörös vagy ultraibolya spektruma alapján alig lehet megkülönböztetni. Ha azonban az anyagokat rétegikromatográf iával vizsgáljuk, azt tapasztaljuk, hogy az eritro-forma mozgékonyabb. (Kieselgel GF 254 adszorbens,, rétegvastagság 0,3 mm, futtatószer: 60% etilacetát, 20% etanol, 20% víz). A tiszta klórhidrát-sztereoizomérekből (vagy a sztereoizomérek keverékéből) felszabadíthatjuk a bázist, (vagy a bázisok keverékét), ha az anyagot minimális mennyiségű vizes nátriumkarbonát-oldatban oldjuk. A bázist a vizes oldatból etilacetáttal extraháljuk. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. h) lépés: 2-(a-karboxi-a-tiritilamino)-metil-5--amimometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-44iarbonsav . y-laktámja. (IX. általános képletű vegyület, R, = H-) 1. 2-(a-karboxi-.a-aminometil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l ,3-tiazin-4-karb;onsav y-da'ktámja. (IX. általános képletű vegyület, Rj = H-) 2. 2-(a-fcarboxi-a-tritilaniinómetil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l ,3-tiazm~4-kairbo: nsav-y-laktámja. (IX. általános kéoletű vegyület, R| = = H-) 5 A fentiekben kapott szuszpenziót nitrogénatmoszférában jeges fürdőn lehűtjük, majd az elegybe 80 ml diklórmetánban oldott 28 ml trietilamint és 24 g tritilkloridot adagolunk. Az 10 elegyet egy éjszakán át :— továbbra is nitrogénatmoszférában — állni hagyjuk, majd másnap vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 200 ml diklórmetán elegyéfoen oldjuk, majd az oldathoz 16 ml ecetsavat adunk. 15 Ezután az elegyet térfogatának felére sűrítjük, fél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a kivált anyagot leszívatjuk és megszárítjuk. Ilyen módon 7,161 g gyakorlatilag tiszta treo módosulatú tritilezett terméket kapunk, (ter-20 melés: 38%). Legjobb tudomásunk szerint ezt az anyagot az eddigiekben nem írták le az irodalomban. 25 3. Az eritro módosulat elkülönítése A fentiekben kapott anyalúgot csontszénnel kezeljük, szűrjük és vízfürdőn vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott 30 olajat 200 ml éterben oldjuk, cseppenként 20 ml vizet adunk hozzá, majd szobahőfokon hidrogénatmoszférában 4 órán keresztül kevertetjük. A kivált anyagot szűrjük, éterrel, majd vízzel mossuk; ilyen módon 8,368 g kevés treo 35 izomert tartalmazó eritro módosulatú tritilezett terméket kapunk. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet nem írták le az irodalomban. 40 4. Az eritro-forma izoimerizálása treo módosulattá 8,368 g eritro módosulatú tritilezett származékot 170 ml metanolban oldunk, majd az ol-45 datot 10 C°-ra hűtjük le. 11,8 ml 3,4 N vizes lítiumhidroxid oldatot adunk hozzá, s az elegyet 3 percen keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldathoz addig adunk ecetsavat, míg a pH enyhén savas nem lesz, (kb. 50 2,5 ml), majd 10 percig fürdőn 60 C°-on melegítjük. A kivált anyagot leszívatjuik, metanollal mossuk: ilyen módon 4,7,28 g treo-formójú tritilezett származékot kapunk. 12,88 g 2-(a-tercier b.utoxi-,karbonil-ammoetil)-5-aminometiI-2,3-dihidrojl,3-tiazin-4-karbonsav-y-laktám-klórhidrátot (a treo- ét eritro izomérek keveréke) sósavgázzal telített 320 ml nitrometánfoa adagoluink. A nitrometán jég-metanol eleggyel hűtjük. A képződött szuszpenzióba 15 percen keresztül sósavgázt vezetünk, majd a fölös sósavgázt vákuumban történő megszívatással eltávolítjuk. Legjobb tudomásunk szerint a fenti anyagot az eddigiekben nem írták le az irodalomban. 55 Az anyalúgot csontszénnel kezeljük, szűrjük, s a szűredéket metanollal mossuk, a metanölos részt egyesítjük a szűrlettel és vákuumban szárazra .pároljuk. A párlási maradékot 10 ml éterben oldjuk, majd az oldathoz 1 ml ecetsa-60 vat és 1 mii vizet adunk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált anyagot leszívatjuk. Ekkor 1,67.3 g eritro-formájú tritilezett terméket kapunk. Ha ezt az anyagot a 'fentiek szerint izomerizáljuk, «5 alkíkor 0,887 g treo-módosulatú anyagot kapunk. 7
