159189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilecetsavak előállítására
5 159189 6 éter, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében a szabad aminofenilecetsavakkal elegyítünk. Piridin helyett trimetilamint is felhasználhatunk. Ha az (I) képletű vegyületek egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, azok általában racém formában keletkeznek. Két vagy több aszimmetriacentrum jelentése esetén a szintézis során általában racemátok elegyei képződnek. Az egyes racemátokat ismert módon, pl. megfelelő oldószerből végrehajtott többszöri átkristályosítással választhatjuk el és tisztíthatjuk. A racemátokat számos, az irodalomban ismertetett módszerrel választhatjuk szét az optikai antipódokra. így pl. egyes racém elegyeket elagyíkristályok helyett eutektikumok formájában kristályosíthatunk, és a kristályokat gyorsan elválasztjuk. Ezekben az esetekben szelektív kicsapást is végezhetünk. Általában azonban előnyösen kémiai úton választjuk el az antipódokat. így pl. a racém elegyet optikailag aktív elválasztószerrel kezelve diasztereomereket képezünk. így adott esethen egy optikailag aktív bázist a (I) képletű helyettesített aminofenilecetsavak karboxil-csoportjávai, vagy egy optikailag aktív savat az (I) képletű vegyületeik amino-csoportjával reagáltatunk. Az (I) képletű helyettesített aminofenilecetsavákból, pl. adott esetben optikailag aktív aminokkal mint kininnel, cinchonidinnel, brucinnal, cincRoinnal, hidroxihidrindaminnal, morfinnal, l<-feniletilaminnal, feniloxinaftilmetilaminnal, kinidinnel, 1-fenchylaminnal, sztrichninnel, bázikus aminosavaikkal mint lizinnel, argininnal aminosavésztenekkel vagy optikailag aktív savakkal, mint D- és L-borkősavval, dibenzoil-D- és -L-borkősavval, Diacetil-D- és -L-borkősavval, /3-kámforszulfonsavval, D- és L-mandulasavval, D- és L-almasavval vagy D- és L-tejsavval diasztereomer sókat képezhetünk. Hasonlóképpen állíthatunk elő az (I) képletű aminofenilecetsavákból optikailag aktív alkoholokkal, mint bomeollal, mentollal. aktan-2-ollal diasztereomer észteréket. A képződő diasztereomerek eltérő oldékonysága folytán az egyik módosulatot szelektíven kristályosíthatjuk, és az optikailag aktív helyettesített aminofenilecetsavat az elegyből regenerálhatjuk. Az optikai antipódokat biokémiai úton, szelektív, enzimes reakciók útján is elválaszthatjuk, így pl. a racém helyettesített aminofenilecetsavakat aszimmetrikus oxidázokkal vagy adott esetben dekarboxilázokkal kezelhetjük, amelyek oxidáció vagy dekarboxilezés révén az egyik formát elbontják, míg a másik módosulat változatlan marad. Egyes • racém elegyeknél hidrolázok alkalmazásával szelektíven csak az egyik helyettesített aminofenilecetsav-antipódot állíthatjuk elő. így pl. (I) képletű aminofenilecetsavak észtereit vagy arhidjait hidrolázokkal kezeljük, amelyek az egyik enantiomorf módosulatét szelektíven elszappanosítják, míg a másik változatlan marad. Optikailag aktív vegyületeket terrmészetesen úgy is előállíthatunk, hogy az előzőkben leírt eljárás során optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. 5 Az (I) képletű vegyületeket és/vagy adott esetben gyógyászati szempontból megfelelő sóikat (fém-, ammónium- valamint savaddiciós sók) a szokásos gyógyszerhordozó anyagokkal együtt felhasználhatjuk a hullám- ill. állatgyó-10 gyászatban. Hordozóanyagként parenterális, enterális vagy helyi alkalmazáshoz megfelelő szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek az új vegyületekkel lépnek reakcióba. Ilyen anyagok pl. a víz, növényolajok, 15 polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. Parenterális felhasználási célokra előnyösen oldatokat, célszerűen olajos vagy vizes oldatokat, valamint szuszpenziókat vagy emul-20 ziókat állítunk elő. Enterális alkalmazásra tablettákat vagy drazsélkat állítunk elő, helyi felhasználási célokra adott esetben sterilizált, vagy segédanyagokkal, mint konzerváló-, stabilizáló- Vagy nedivesítőszerekkel, az ozmozis-25 nyomást befolyásoló sókkal, vagy pufferekkel elegyített kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk. A találmány szerint előállítható vegyületeket 30 előnyösen adagolási egységenként 1—2000 mgos dózisokban alkalmazunk. A találmányt az alábbi példákban részletesen ismertetjük, anélkül, hogy találmányunk 35 oltalmi körét a példákra korlátoznánk. A példákban a hőmérsékletek C°-ban értendők. A „szokásos feldolgozás" a következőket jelenti: a reakcióelegyet adott esetben sósav vagy nátronlúg hozzáadásával a megadott pH-értékre 40 állítjuk, etilacetáttal vagy kloroformmal extraháljuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, leszűrjük^ az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot desztilláljuk vagy a megadott oldószerből kristályosítjuk, [a] = fajlagos forgatóképesség 45 [«]2 V 1 vegyes %-©s metanolos oldatban mérve. 1. példa: 50 6,4 g AgNCVból és 1,6 g NaOH^bol 50 ml vízben frissen előállított ezüstoxidot 5 g 2-(3-4dór-4-piperidino-fenil)-l-propanol és, 4 g NaOH 40 ml vízzel képezett elegyéhez adunk. 55 Az elegyet 2 órán át forraljuk, és a kivált ezüstöt kiszűrjük. A szűrletet a szokásos módon dolgozzuk fel (pH = 5,2—5,4). 3-klór-4-piperidino-a-metil-fenilecetsavat kapunk, op. 106— 107°. g0 A fent leírt eljárással oxidáljuk ezüstoxiddal az alább felsorolt vegyületeket is: 3j bróm-4-piperidino-fenilacetaldenid 3-bróm-4-pi'rrolidino-fenilacetaldehid fj5 3-bróm-4-piperidino-a-metil-fenilacetaldehid 3
