159183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10,11-dihidrodibenzocikloheptének 5,10-metanoszármazékainak előállítására
159183 11 12 oldószerként használt alkánikarbonsavval észtereződik, és (IV) általános képletű vegyület keletkezik. Különlegesen előnyös kiviteli váltogat szerint a 9-aoetiI-ll-amihó-9,10-etano'-9,-10-difaidroantraeént salétromossawal jégecetes közegben reagáltatjuk, amik oris keverék képződik, amely főtömegébáh az '5-acetil-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén 11-ácetoxr Származékból áll, ezenkívül kisebb mennyiségben a megfelelő ll^hidroxil-származéköt- is tartalmazza; A képződő terméket, vagyis a 11-aciloxivagy 11-hidroxil-származákot (IV általános képletű vegyület) savas körülmények között amin és formaldehid jelerilétében melegítjük abból a célból, hogy az oldalláncban a dialkilaminopröpionil-szubsztituenst kialakítsuk. A reakció -• eredményeképpen 5-diälkilaminopropionil-5,10-metano-10,ll-dihidro-5H-diBenzofa,d]-cikloheptént kapunk. A reakció során célszerűen formaldehid és valamely szekunder amin, mint dialkilamin keverékét alkalmazzuk. Célszerűen1" di-rövidszénlancú alkűámint használunk, amelyet valamely 11-aciloxi, il-hidroxi vagy 11-helyzetben hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az így kapott (V) általános képletű vegyület a megfelélő 5-dialikiláminopropioriií-5,10-metano-5H-dibenzö[a,d]-cikloheptén, amely a 11-helyzetben áciloxi-, hidroxil- vagy hidrogén szubsztituenst tartalmaz. A reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy a dialkilamin valamely savanyú sóját,, pl, hidrogénklorídsóját szerves oldószeres közegben, főként egy szénhidrogénben, célszerűen benzolban, nitrobenzoiban vagy más hasonló szérihidrogénes oldószerben paraformaldehiddel reagáltatjuk. A reakciókeveréket 50 C° és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten melegítjük néhány peretői 24 óráig, célszerűen 15 perctől 1 óráig terjedő idő alatt. Ennél magasabb hőmérséklet is alkalmazható, azonban ez nem ajánlatos, mivel a reakció a keverék forrpontján is rövid idő alatt lezajlik. • " • • Az előállítani kívánt dialkilaminibpr-p'gnil-5.10-metano-dibenzocikloheptén reakciója közben a képződött vizet azeotróp formájában ledesztilláljuk és a terméket savanyú só formájában leválasztjuk, amelyet szűréssel elkülöníthetünk. Az előállított dialkilaminopropionilsz&rmazéfcót ezután alkálifémbórhidriddel, mint kálium-^ vagy nátriumbórhidriddél redukáljuk és ezáltal a megfelelő (VI) általános képletű díal'kilamkiopropariolrcsoporttal :. • • helyettesített terméket képezzük. Ha a reakcióba vitt dialkilaminOpropanol-cso^portot tartalmazó vegyület a 11-helyzetben aciloxi-szubsztituenst tartalmaz, akkor a találmány szerinti eljárás egyik célszerű kiviteli módja értelmében az aciloxi-szwbsztituenst a redukciós reakció közben hidrolizáljuk és a kép-10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 ződött terméket 11-ihidroxi-származék formájában kinyerjük. Ezen reakció - segítségével a megfelelő- l-(10,ll~dihidro-5,10-metano-ll-acet«> oxi-5H-dibenzo{á;d]-cikloheptén)-5-heptén-il-3- •: -dimetilamino-l-propanölból ' l-(10,!ll-dihidro-5,-10-metano^l l-tódroxi-5H-dibenza[a,d]-cikloheptén-5-il)-"3-dimetilamino-l-propanolt lehet előállítani. Hasonlóképpert 1-(10,1 l-dihidro-5,10-metano-5H-diben2ofa,d}-cikloheptén-5-il)-3-dimetilamíno-1-propánon és • káliumbórhidrid reakciója során a- megfelelő 3-dimetilamino-l-propanol állítható elő. Az utóbbi reakciót 0—100 C°, előnyösen pedig 15—30 C° közötti hőmérsékleten vizes közegben végezzük. A kiindulóanyagként használt, vízben részben oldható 1-propanont valamely 'rövidszénláncú alkanolbari, pl. .metanolban, etanolban, "propanolban és ehhez hasonló alkoholos oldószerekben feloldjuk, az oldathoz egy alkálifémbórhidrid, pl. nátrium- vagy káliumbórhidrid vizes oldatát adjuk, amelyet nátriumhídroxiddal gyengén meglúgosítunk. A kapott réakcióterméket könnyen izolálhatjuk a megfelelő savanyú .'sóit formájában, ha az oldószert csökkentett nyomáson ledésztilláljuk és a maradékot benzollal extraháljuk. A savanyú sót, pl. fumarátot ezután valamely rövidszénláncú alkanolból, pl. etanolból átikristályosítjuk. A kapott terméket ezután valamely savas dehidratálószer, pl. foszforoxiklorid vagy foszforpentoxid stb. jelenlétében hevítés közben dehidratáljuk. A (VI) általános képletű aminopropanol benzolos kloroformos vagy más hasonló oldószerben képzett oldatához feleslegben foszforoxikloridot adunk és a reakciókeveréket 1--30 óra hosszat forrponthőmérsékleten tartjuk. A* dehidratálási reakció eredményeképpen a kapott: (IX) általános képletű 5-dialkilaminopropenil-5,10-metano-5H~dibenzd[a,d] -ciklobeptént a megfelelő 5-(l^klór-3-dialkilamino)-szármázékkal reagáltatjuk,; Az előállított telítetlen és/vagy halogénatommal szubsztituált terméket ezután az oldalláncban katalitikus hidrogénezássel telítjük és így a megfelelő 5-dialkilaminopropil-5,10-metano-l 0,11-díhidro-5H-dibenzo[a,d]-ci.kloheptént állítjuk elő. . "A találmány szerinti vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók, mivel depressziógátló hatásuk van. A depressziógátlószerként használt vegyületeket perorálisan tabletta, por, nyújtott hatású drazsék és hasonló gyógyászati készítmények vagy parenterálisan _ vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában adagoljuk. Perorális vagy parenterális alkalmazás esetén megnyugtató eredményeket értünk el napi 1— 300 mg-os adagokkal. A vegyületeket napi osztott dózisokban vagy nyújtott hatású készítmény formájában adagoljuk. A gyógyászati készítményeikben célszerűen az egyes tal&tftiány szerinti vegyületek nemtoxikus savanyú addi-6
