159157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-androsztánok előállítására
17 15&157 18 lyosítjuk. Metilénklorid/aceton elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 193—193,5 C°-on olvadó 6/?-bróm-17'^-terc. butoxi-4-oxa-a:ndrosztán-3-ont kapunk; (a)2 oxánban). ^ + 20° (c = 0,l dili, példa: 2,2 g, a 10. példa szerint előállított öa-rbróm-17y5-terc.butoxi-4-oxa-í5!jS^androsztán^3-<in 40 ml ecetsavval képezett oldatához 10: ml 33%-os ecetsavas hidrogénbromid-olídatot adunk. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 700 ml jegesvízzel hígítjuk és a vízben oldhatatlan anyagot métilénkloriddal extralháljuk. Az extráktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradék metilénklorid/etilacetát elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 289—290 C°-c«i bomlás köziben olvad. A kapott 17: /Pacetoxi-J6a-bróm-4-oxa-5>/?-androsztán-3-on fajlagos forgatókép.essége (a)25 p=—'70° (c = 0,1, dioxániban). 12. példa: 3,3 g a 10. példa szerint előállított 6a-bróm-17!/?-iterc.butoxi-4-oxa-androsztán-43-on 60 ml ecetsavval képezett oldatához 15 ml 35%-os ecetsavas hidrogénbromM-oldatot adunk. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 1000 ml jegesvízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extráktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az acetonos átkristályosítás után kapott kristályos !l7a-acetoxi-6Ghbrám~4-oxa-anidrosztánH3-on 270—271 C°-on bomlás közben olvad; (a)25 o = +10'9° (c = 0,l, dioxánban). 10 A nemkristályos maradékot 12100 g Florisillel töltött oszlopon kromatográfiaijuk. Az 1 liter benzollal és 5 liter, 1% acetont tartalmazó benzollal először eluált frakciók bepárlásakor kristályos 6ia-bróm-Jl7!, /?-te , rcJbutoxi-'4-oxa-5-/3-androsztán-3-ont kapunk. A terméket metilénklorid/izopropiléter elegyből kétszer átkostiáilyosíijuk, mikoris 192,5—193 C°-on olivtadó terméket kapunk (bomlás); (a)25 Q = —454,0° (c = Q,l, di- 15 oxániban). A 4 liter, 1% acetont tartalmazó benzollal és 3 liter 1,5% acetontartíalmú benzollal eluált második fralkció bepárlásakor kristályos 6aHbróm-17/?-terc.butoxi-J 4-oxia-and;ro i sztán^3-ont kapunk; («)25 D = -f-il: 24° (c=0,l, dioxánban). A termék metilénklorid/ízoprqpiléter elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 185—166 C°-on olvad, miközben gyorsan bomlik és 232— 235 C°-on bomlás közben olvadó szilárd anyaggá alakul. A 3 liter metilénkloriddal eluált harmadik frakció bepárlásakor kristályos 6^-bróm^17'/5-tercjbutoxi-r4-oxa-andirosztán-3-<mt kapunk, mely a fent ismertetett tulajdonságokkal rendelkezik. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13. példa: 2,2 g a 10. példa szerint előállított 6i/?-bróm-Hl7:/3: -ter!C.butoxi^4^oxa-anid)roszitán^3-pn 40 ml ecetsavval képezett oldatához 10 ml 35%-os eoetsavas hidrogénibromid-^oldatot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd 700 ml jeges vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extráktot vízzel 'mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kétszeri etilacetátos átkristályosítás után 192—193 C°-on bomlás közben olvadó 17./?-acetoxi-i6/ í-ibróm-4HOxa-andr osztán-3--ont kapunk; (GS)25 D = —ö° (c = 0,l, dioxánban). 14. példa: A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel 0,11% 6a-ibrÓ!m-ili7tyí?-ihidroxi^l 7a-metiU4--oxa-androsztánw3-on hatóanyagot tartalmazó alábbi összetételű kenőcslöt készítünk: mg pro g 6a-ibróm^l7l/?-hidroxi-il7a-4roetil-4--oxa-androsztán^3-on 1,00 • Sztearilalkohol 1100,00 Cetilalkoihol 15,00 Vazelin 70,00 Paraihidröxibenzoesarvimetilészter 2,00 Parahidroxiibenzoesavpropálészter 0,50 Palmitmsavizopropilészter 60,00 Polioxi-40-sztearáít 40,00 Propilénglikol 120,00 Etiléndiamlin-tetraecetsav-Htetra-nátriumsó <EDTA) 0,10 Desztillált víz 597,16 A sztearilalkoholt, cetilalkaholt, vazelint, p-hidroxifoenzoesavprapilésztert, palimitinsavizopropilésztert és polioxi-40-sztearátot 75 C°-on összeömlesztjülk. Az elegyet 70 C°-ra hűtjük és ezen •a hőmérsékleten tartjuk- Az etiléndiamhitetraecetsavtetranátriumisót és p-hiidroxibenzoesavmetilésztert forró desztillált víziben oldjuk és a propilénglikolt hozzáadjuk. Az oldatot 75 C°-on keverjük és lassú keverés közben lassan a fent ismertetett módon elkészített olaj-oldathoz adjuk. A képződő emulziót fokozatosan lassú keverés közben lehűtjük. Amikor a kenőcs hőmérséklet S5 C°-ra csökken, hozzáadjuk a 6ia-jbrám^l7i/?-4hidroxi-4l7icE-rnetil-4-oxa^androsztán-3-on'oldatát és a kenőccsel elkeverjük. Amikor a hőmérséklet 50 C°-ra süllyed, a kenőcsöt keverés köziben vízhűtéssel 30 C°-4g továbbhűtjük. A kenőcsöt tárolótartájyba töltjük. 15. példa: A gyógyszergyártás ismert módszereivel 6a^b:róm-17'/J-hidroxi-'17ia-meitü-4-rOxa-aridrosztán-3-on hatóanyagot tartalmazó, alábbi összetételű kúpokat készítünk:
