159153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibenzil-)-pirimidin előállítására

3 Ezen eljárások hátrányai a következők: Az a) eljárás legnagyobb hátránya, hogy a végterméket hat lépésben kapják, s.ha figyé- .: ; lembe vesszük, hogy a kiindulási anyagként 5 használt 3,4,5~triimetoxi-fahéjsav is kétlépéses szintézis eredménye (a 3,4,i5-triímetoxi-be:nzoesavkloridot Roseinmiund-redukeióval 3,4,5-trimetoxi-benzaldehiddé alakítják, majd e vegyületet malonsavval Knoevenagel-reakeióíba vi- 10 szik), akkor így az I képletű vegyület előállítása nyolc lépést igényel. Az egyes részfolyamatokat vizsgálva további hátrányos vonások tűnnek fel: 1. a 3,4,5-trimetoxifenil-ipropionsav-etilészter formilezését nátriumnaf talin segít- 15 Ségével nátriumon szárított éteriben kell végrehajtani. Az éter a felszabaduló reakcióhő következtében forr. E reakció tehát még fokozottabban nehézkes a gyúlékony oldószer alkalmazása folytán; 2. a 4-es helyzetű hidroxil-cso- 20 porit klórrá alakítása után iaz utóbbinak 175 C°on nyomás alatt amino-csoporttá cserélése különösen apparatívHszerkezeti szempontból jelent problémát. Mindezen hátrányok következtében az eljárás együttes hozama — egyrészt a 25 hat, ill. nyolc lépés miatt, másrészt a nehezen kivitelezhető reakciók következtében — ellenőrző kísérleteink szerint rendkívül alacsony (4—f6%); a szabadalmi leírás nem közöl adatokat. 30 A b) eljárás legfőbb hátránya — figyelembe véve a kiindulási anyagok szintézisét is — az, hogy nyolc lépést involvál. A pirogallol-l,3-dimetilétermek 3,4,5-trimetoxi-benzoesavból történő előállítása max. 4)0% hozammal valósít- 35 ható meg, pirog all ólból pedig csak rossz hozammal lehet közvetlenül a pirogalloH ,3-dimetiiéterhez jutni. Hasonló a helyzet a 2,4-diaimino-pirimidin szintézisével is (melyet — legegyszerűbb módon — riáneoetésztarből guanidinnel ál- 40 lítanak elő úgy, hogy a két vegyület kondenzációjából nyert 2,4-diamino-i64iidroxi-pi:rirnidint előbb 6^kló;r vegyületté alakítják, majd hidrogénezésnek alávetve nyerik a 2;,4-dia.mino-piriimidint). A reakciósor további három lépésének hozama egyenként nem magasabb 50— 00%-nál. Mindezen hátrányok következtében, ha a kiindulási anyagokra vetítjük a végtermék hozamát, rendkívül alacsony értéket kapunk. 50 A c) eljárás (6 615 287 sz. holland szabadalmi bejelentés) két kiindulási anyaígot igényéi: az egyik a 3,4,5-trimetoxi-ibenzaldéhid, a másik pedig a ciánaeetaldehid-dietilacetál; az utóbbi igen nehezen előállítható vegyület. A következő irodalmi adatok mutatják, hogy a ciánacetaldehid-dietilacetál előállítása rendkívül körülményes. Ha brómaoetált reagáltatnak káliumcianiddal alkoholban káliuimjodid jelenlétében, mindössze 14% hozam érhető el [W. H. Hartunk, J. Am. Cfoem. Soc. 49, 2517 (19.217) és 69, 60 1535 (1947); F. C. Uhle, J. Org. Ghem. 10, 76 (1945)]; S. M. MoElvain szerint a dietoxi-acetamMoit (mely kétlépéses szántézis eredménye) kell déhidratálm foszforpentoxiddal trietilamin 65 4 jelenlétében ciánaeetaldehid-dietilacetállá [J. Am. Obern. Soc 69, 2657 (1947)]. A 3 138 616 sz. amerikai szabadalom szerint eljárva a '/?-klór-akrilnitrilt kell nátriujmetiláttal reagáltatni, s így nyerik a diacetált. Az irodalomból ismert egy további eljárás szerint a brómacetált (J. A. Hill, J. Chem. Soc. 1965, 1515) nátriumeianiddal reagált a tjiák dimetilszulf oxidban 70 C°-on, a kapott ciánaeetaldehid-dietilacetál azonban csak spektroszkópiai úton mutatható ki. Mindezen hátrányok következtében a c) eljárás, különösen akkor, ha nagyobb tételeket kívánunk előállítani, egyáltalán nem tekinthető az I képletű vejgyület előállítására szolgáló gyakorlati eljárásnak. A d) eljiárás mindkét változatának legfőbb hátránya az, hogy két (a 957 797 sz. angol szabadalmi leírásiban ismertetett eljárás szerint a 3,4,5-tr:imetoxi<benzaldehid és a /?-etoxi-ipropionitril kondenzációjából nyert a-i

(3,4,5-trimetoxibenzilidén)^-etoxi-propionitrilt izolálás után guanidinnel reagáltatva nyerik az I képletű vegyületet 24,4% hozammal) ill. három (a 6 514 178 sz. holland szabadalmi bejelentés értelmében a 3,4,5-trimetoxibenzaldehid és ß-etoxi-propionitril kondenzációjából nyert a-(3,4,ö-t:rimetoxi^benzilidén)-/?-etoxi-propionitrilt 3,4,5--tr imetoxibenzil-ci án aoet aldeihi d-dialk il acet áll á izomerizálják, s e vegyületet ciklizálják guanidinnel — 38% kitermeléssel —• az I képletű vegyületté) izolált lépéssel, s gyenge hozamokkal eredményezik az I képletű vegyületet. További hátránya ez utóbbi két reakcióútnak, hogy a megadott 24,4 ill. 38% hozamok — számos kísérlet alapján — nem reprodukálhatók, a maximálisan elérhető hozamok 15—-20 ill. 22—28%. A fentemlített hátrányok miatt ezen eljárások alkalmazása már 50—400 g-os laboratóriumi tételek előállítása során is körülményes, hosszadalmas és munkaigényes. A találmány célja az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével olyan eljárás biztosítása, amely egyszerű módon és jó kitermeléssel teszi lehetővé az I képletű vegyület előállítását. A találmány alapja az a felismerés, hogy:

na a III általános képletű vegyületet — melyet "a 3,4,5-trinietoxifoenzaldahid és a II általános képletű vegyület kondenzációjából nyerünk — izolálás nélkül további mennyiségű nátriumalkoholát jelenlétében a IV általános képletű vegyületté izoimerizáljuk, s e vegyületet — szintén izolálás néüíkül — guanidinnel cüklizáljuk, akkor az eddig ismert eljárások hozamánál (24,4 ill. 38%) lényegesen magasabb hozammal (70— 75%) és kiváló minőséggel nyerjük az I általános képletű 2,4-diaminoJ5H(3',4',5'-trimetoxibenzil)-pirimidint, ami egyedül az eljárásunkban alkalmazott féltételéknek tulajdonítható. Ez a felismerés több okból meglepő. Egyrészt az irodalomban ismeretes eljárások szerint (957 797 sz. angol szabadalmi leírás ill. 6 514 178 2