159139. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására

159139 3 4 diasztereomer elegyek formájában képződnek. Az egyes diasztereomerek ugyancsak racém elegyek, amelyeket a fenti módon választhatunk szét az optikailag aktív izomerekre. Az egyes közbenső termékek és végtermékek •reszolválását a példákban ismertetjük. Az egyes termékeket hasonló módszerekkel reszolválhatjuk. A találmány oltalmi köre a diasztereomer elegyekre, a racém elegyekre, valamint az optikailag aktív vegyületekre is kiterjed. A találmány szerint előállított tiadiazol-származékok /3-adrenerg-blokkoló hatását a /?-blokkoló hatás vizsgálatára-általánosan alkalmazott módszer szerint határoztuk meg. A vizsgálandó vegyületet intravénás injekcióban patkányoknak adtuk be, majd a patkányokat meghatározott mennyiségű izoproterenollal (közismert ß-adrenerg-izgató anyag) kezeltük. Az egyes példák végén megadjuk a fenti módon meghatározott ED50 értékeket. A /^adrenerg-blokkoló hatású anyagok klinikai alkalmazása szakemberek számára közismert. A találmány szerint előállítható vegyületeket pl. előnyösen használhatjuk fel a gyógyszeres úton (pl. izoproterenollal) kiváltott, vagy a beteg fizikai állapotától függően fellépő tachycardia kezelésében. A ^-adrenerg-blokkoló hatású vegyületek alkalmazására vonatkozó széleskörű szakirodalom ismeretében a találmány szerint előállított vegyületeket sikerrel felhasználhatjuk minden olyan esetben, ahol rövid vagy hosszú hatásidejű /?-adrenerg-blokkoló vegyületekre van szükség, pl. az angina pectoris kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületeket orális vagy parenteráMs felhasználásra alkalmas formában, pl. tabletták, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában készíthetjük ki. A készítmények a szabad 1,2,5-tiadiazoPbázisokat, vagy azok sóit tartalmazhatják a szokásos szerves és/ vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyszeripari hordozóanyagokkal együtt. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket más hatóanyagokkal együtt is felhasználhatjuk. A vegyületeket a beteg korától és állapotától függően tüneti kezelés esetén 2—10 mg-os egységdózisokban adhatjuk be. Az orálisan beadható készítmények folyékonyak vagy szilárdak lehetnek. Ilyen készítmények pl. a szokásos, gyógyászatilag alkalmazható hígító- és/vaigy hordozóanyagokat tartalmazó kapszulák, tabletták, drazsék, szuszpenziók stb. A tabletták előállításához hígító- ós hordozóanyagként pl, laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, zselatint, sztearinsavat, magnéziumsztearátot, polivinilpirrolidont vagy egyéb ismert tablettázási segédanyagokat használhatunk fel. A parenterális úton beadható, készítmények hordozóanyaga steril, parenterálisan alkalmazható folyadék, pl. pirogén anyagtól mentes víz, vizes polivinilpirrolidon-oldat, vagy parenterálisan alkalmazható olaj, pl. arachlsolaj lehet. A parenterálisan alkalmazható „készítményeket ampullákba töltjük. A rektális készítmények' hordozóanyagai a szokásos kúp-alapanyagok, pl. kakaóvaj vagy gliceridek lehetnek. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózisokká alakítjuk. Az egységdózisok meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az egységdózisok pl. tabletták, drazsék, kapszulák, ampullák vagy kúpok lehetnek. Az orálisan beadható egységdózisok általában 1—20 mg, előnyösen 2—10 mg hatóanyagot tartalmaznak, míg a parenterálisan beadható egységdózisok hatóanyagtartalma általában 0,1—5 mg, előnyösen 0,1—1 mg lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióegyenletben vázolt módon állíthatjuk elő. A képletekben Alkil alkil-esoportot jelent, és R jelentése a fent megadott. A reakció első lépésében a (II) általános képletű 4-alliloxi-l,2,5--tiadiazol-3-karbonisavat N4>róm-szulkcmimiddel reagáltatjuk, majd a kapott terméket észteresítjük. Az N-bróm-szukeinimidet előnyösen vizes oldat formájában adjuk a reakcióelegyhez, és a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Tekintettel arra, hogy a reakció exoterm, a reakcióelsgyet hűtéssel tartjuk szobahőmérsékleten vagv ezt az értéket enyhén meghaladó hőmérsékleten. Az észterképzést bármely alkohollal végrehajthatjuk, előnyösen metanolt vagy egyéb, célszerűen 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkanolokat, vagy fenil-rövidszénláncú alkanolokat, pl. feniletanolt alkalmazunk. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, pl. 10— 30 C°-os hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A reakció során nagy hozammal képződik a megfelelő, (III) általános képletű brómhidrinszármazék. A (III) általános képletű vegyület és H2NR képletű amin kondenzációjával kapjuk az (I) általános képletű termékeket. Az utóbbi reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén, vagy nyomás alatt, magasabb hőmérséklsten hajtjuk végre. Az amin-vegyületet előnyösen fölöslegben alkalmazzuk, amikor az oldószer szerepét is betölti. A ,találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa: 3-N-terc.butil-ikarbamoil-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol A. lépés: 4-Alliloxi-l,2,5-tiadiazol-3-karbonsav: 1 rész 4-alliloxi-3-ciano-l,2,5-tiadiazol, 10 rész (térfogat/g) 80%-os etanol, és a tiadiazol-vegyü-10 15 20 2!> 30 35 40 45 50 55 60 2