159139. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására
5 159139 6 létre számított 4 ekvivalens nátriumhidroxid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot csekély mennyiségű vízben oldjuk, és sósavval pH = 2-re savanyítjuk. A kivált 4-alliloxi-l,2,5-tiädiazol-3-karboinsavat szűréssel elkülönítjük és vízzel, mossuk. A terméket 90n/o-os hozammal kapjuk. Op.: 138—139 C°. B. lépés: 4-(3-bróm-2-hidroxipropoxi)-l,2,5--tiadiazol-3-karbonsav: 9,3 g (50 mmól) 4-alliloxi-l,2,5-tiadiazol~3--karbonsavat és 8,9 g (50 mmól) N-bróm-szukcinimidet 50 ml vízben szuszpendálunk. Az elegy kezdetben hőfejlődés közben megbarnul, majd 1 perc elteltével színtelen oldat képződik. Az elegyet lehűtjük, a kivált fehér kristályokat összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 8,0 g (56,5%) 4-(3-bróm-2-hidroxipropoxi)-l ,2,5-tiadiazol-3-karbonsavat kapunk. Etilacetátos átkristályosítás után 175,0—177,5 C°-on olvadó tiszta terméket kapunk. Elemzés QiH^BrN^OíS képletre: Számított %: C= 25,45 H = 2,49 Br = 2823 N = 9,89 S= 11,32 Talált %: 215,29 2,38 28,14 9,79 11,28 C. lépés: 3-Karbometoxi-4-(3-bróm-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol: 5 ml acetilklorid 40 ml vízmentes metanollal készített oldatához 5,66 g (20 mmól) 4-(3-bróm-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-karbonsavat adunk, és a szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot szárazra pároljuk. A maradókként kapott színtelen olaj infravörös spektrum alapján 3-karbometoxi-4-(3-bróm-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol. A terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel. D. lépés: 3-N-terc.butilkarbamoil-4-(3-terc. butilamino-2-hidroxipropoxi)~l ,2,5-tiadiazol: 1,49 g (5 mmól) 3-karbometoxi-4-(3-bróm-2--hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol és 6 ml terc.butilamin elegyét 19 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A képződött terc.butílamin-hidrobromidot 100 ml dietiléterrel kicsapjuk, kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A dietiléter és a terc.butilamin fölöslegének eltávolítása után kapott olajat kloroformban oldjuk, és a kloroformos oldatot csekély mennyiségű vízzel mossuk. A kloroformos oldatot bepároljuk, a kapott olajos terméket metanol és dietiléter elegyóben oldjuk, és az oldatba a esapadókkiválás befejeződóséig sósavgázt vezetünk. Az oldószert és a sósav fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott olajat forró etilacetátban oldjuk és az oldatot lehűtjük. 1,2 g kristályos terméket kapunk. A kapott nyers terméket etilacetát-dietiléter elegyből, majd metanol-dietiléter elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta 3-N-terc.butilkarbamöil-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol~hidroklorid 145—147 C°-on olvad. Elemzés C i /1 H 2 7ClN/ 1 0 :t S képletre: Számított %: Cl = 9,66 N = 15,27 S = 8,74 Talált «/„: 9,09 15,61 8,75 2. példa: 3-N-izopropilkarbamoil-4-(3-izopropilamino-2-15 -hidroxipropoxi)-l ,2,5-tiadiazol 1,49 g (5 mmól) 3-karbometoxi-4-(3-bróm-2--hidroxipropoxi)J,2,5-tiadiazol (az 1. példa C, lépése szerint előállított termék) és 10 ml izo-20 propilamin elegyét 7 napon át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az izopropilamin fölöslegét vákuumban lepároljuk, és a maradékot dietiléterben oldjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 0,4 g 25 olajat metanol-dietiléter elegyben oldjuk, és fölöslegben vett sósavval kezeljük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etilacetát-metanol-dietiléter eleggyel kezeljük. 0,4 g kristályos terméket kapunk. Etilacetát-metanol-dietiléter 30 elegyből végzett átkristályosítás után 96—99 C°-on olvadó 3-N-izopropilkarbamoil-4-(3-izopropilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol-hidrokloridot kapunk. 35 Elemzés CJ2H2,)C1N/J O :I S képletre: Számított %: Cl = 10,46 N = 16,53 S = 9,46 Talált %: 10,46 16,11 9,25 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű 1,2,5-tiadiazol-45 -származékok — ahol R 1—5 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent — és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy II képletű 3-alliloxi-4-karboxi-l,2,5-tiadiazolt N-bróm-szuk-50 cinimiddel reagáltatunk, a kapott terméket észtei-esitj.uk, majd a kapott, III általános képletű vegyületet — ahol Alkil 1—5 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent — RNH2 általános képletű aminnal • kondenzáltatjuk, és kívánt esetben a kapott terméket önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III képletű vegyületet terc.butilaminnal reagáltatjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III képletű 65 vegyületet terc.izopropilaminnal reagáltatjuk. 3
