159136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására
159136 17 18 16. példa 3-Morfolino-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)~l ,2,5-tiadiazol 11,8 g (39 mmól) 3-klór-4~(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazoWiidroklorid (Az 1. példa B. lépése szerint előállított termék) és 65,5 ml (752 mmól) morfolin elegyét 4 órán át keverés közben 125—135 C°-on tartjuk. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, és a kivált morfolin-hidrokloridot kiszűrjük és szárítjuk. 8,55 g (88,5%) morfolin-hidrokloridot kapunk, op.: 175—180 C°. A morfolin fölöslegét vákuumban lepároljuk, és a maradékként kapott 16,8 g olajos terméket 1,6 nátriumhidroxidot tartalmazó 10 ml vízzel elegyítjük. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk, az éteres oldatokat egyesítjük, kevés vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A kapott 11,7 g maradékot vízmentes dietiléterben oldjuk, és az oldathoz fölöslegben vett éteres sósavoldatot adunk. 10,3 g kristályos terméket kapunk, op.: 151—161 C°. Vízmentes aceton/dietiléter elegyből végzett átkristályosítás után 3-morfolino-4-(3-terc.butilamino-2--hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol-hidrokloridot kapunk, op.: 161—163 C°. ED50 = 0,013 mg/kg. Elemzés CiA-sClNiCS képletre: Számított %: C=44,2!& «=7,14 '01=10,05 N—15,88 S—19,08 Talált %: 43,95 7,50 10,52 15,82 9,34 A fenti eljárással egy másik kísérletben a szabad 3-morfolino-4-(3-terc.foutilamino-2-hidroxipropoxi)-,l,2,5-tiadiazol-bázist 50,6%-os hozammal kapjuk, op.: 72—75 C°. Diizopropiléteres átkristályosítás után a termék 71,5—72,5 C°-on olvad. Elemzés C^HO/AOIJS képletre: 10 15 20 25 30 35 40 (-f-)-borkősavat [(a)28 D = +12,9°, c = 20%, vízben] 20 ml vizet tartalmazó 200 ml forró acetonban oldunk, és néhány napon át keverés közben szobahőmérsékleten tartunk. A kristályos csapadékot kiszűrjük. 9,6 g di-[3-morfolino-4-(3-terc. butilammo-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol](+)-tartarátót kapunk, op.: 181—183C°, (a)28 D = = +13,5°, c=2,32% metanolban. 6,3 g fenti módo-n kapott szilárd terméket választótölcsérben 45 ml 4 n ammóniumhidroxid-oldat és 100 ml éter elegyével 10 percig rázunk. A vizes réteget 2X100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 2X20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. 5 g nemkristályos 3-morfolino-4-(3-terc.butilarnino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazolt kapunk, (a)28 o — = —1,82°, c = 2,45%, metanolban. A kapott bázist 240 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 1,84 g maleinsavat adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, 4,96 g 3-morfolino-4--(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5--tiadiazol-hidrogénmaleátot kapunk, op.: 211— 214 C°, (a)TMD = +0,45°, c = 2,8»/ 0 , metanolban. Az anyalúgokat egyesítjük, 100 mg Darco derítőszén jelenlétében 5 percig visszafolyatás közben forraljuk, forrón szűrjük és 30 ml-re betöményítjük. A kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 1,029 g kristályos (—).-3--morfolkio-4-(3-terc.butilammo-2-hidroxipropoxi)-l ,2,5-tiadiazol-hidrogénmaleátot kapunk, op.: 205—207 C°, (CC)28 D = +4,17°, c = = 2,99%, metanolban. Az anyalúgot 100 ml éterrel hígítjuk, és a kivált 350 mg terméket kiszűrjük. A termék 203—204 C°-on olvad. 321 mg így kapott terméket 3 ml etanolból átkristályosítunk. 270 mg (—)-3-moitfolinio-4-!(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol-hidrogénmaleátot kapunk, op.: 202-^203 C°, (a)28 o = = +5,0°, c = 3,02%, metanolban. A termék infravörös spektruma a racém hidrogénmaleát-sóéval azonos. Számított %: 0=49,34 H=7,64 flST=il7,71 S=10,13 Talált %: 49,36 7,51 17,50 10,11 Ha az átkristályosított szabad bázis anyalúgját sósavval kezeljük, további 25% 3-morfolino-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5--tiadiazol-hidrokloridot kapunk. A 16. példa szerint előállított termék reszolválása 11. fejezet Optikailag aktív (—)-3^morfolino-4^3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol-hidrogénmaleát előállítása 11,7 g (0,038 mól) a 16. példa szerint előállított racém 3-morfolmo-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazolt és 2,8 g (0,0187 mól) 45 50 55 60 Elemzés CLTE^N/.OVS képletre: Számított %: 0=47,21 Hi=fi,i53 N=li2,95 S=7,41 Talált P/0i : 47,57 6,5(6 12,86 7,48 12. fejezet Optikailag aktív (—)H3-imoriolino-4-(3-tierc.butilamino-2-hídroxipropoxi)-il,2,5-tiadiazol előállítása jobbraforgató hidrogénmaleát-sójából 100 mg, all. fejezet szerint) előállított) (—)-3--morfolino-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol [(a)28D = +5°, c = 3,02%, metanolban], 100 ml éter és 20 ml n ammóniumhidroxid-oldat elegyét 5 percig választótölcsérben rázzuk. A vizes réteget 50 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat egyesítjük, 2X20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. 70 9
